自擬口愈靈方治療化療或靶向藥物相關口腔黏膜炎的臨床觀察

葉知鋒,黃 挺,胡科科,郭俊華,黃 伶

(浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院腫瘤科·浙江 杭州 310007)

口腔黏膜炎(oral mucositis,OM)是化療或靶向藥物治療的一種常見的藥物不良反應。據文獻報道,常規劑量的實體腫瘤化療相關性口腔黏膜炎的發生率為20%～70%[1],靶向藥物相關性口腔黏膜炎的發生率為1%～72.1%[2]?？谇火つぱ妆憩F為受累黏膜充血、水腫,隨后病損黏膜迅速萎縮糜爛、潰瘍,并形成假膜,潰瘍周圍可有紅斑形成,常伴有口腔黏膜疼痛,口干,甚至吞咽困難等癥狀[3-4]?？谇火つぱ椎陌l生影響患者進食和生活質量,甚至可能因此中斷抗腫瘤治療。目前現代醫學主要以口腔護理預防感染、止痛、細胞因子促進愈合、激素抗炎等對癥治療為主[3-4],但臨床療效有限。本研究應用自擬口愈靈方治療化療或靶向藥物相關口腔黏膜炎,臨床療效顯著,現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集杭州市中醫院腫瘤科住院及門診接診的化療或靶向藥物治療相關口腔黏膜炎患者74 例,按照隨機數表法隨機分為觀察組(37 例)與對照組(37 例)。觀察組中男性20 例,女性17 例;年齡49～75歲,平均(64.2±7.4)歲;化療15 例,靶向治療22 例;肺癌11 例、胃癌10 例、腸癌8 例、肝癌6 例、胰腺癌2 例。對照組中男性22 例,女性15 例;年齡42～75 歲,平均(66.3±8.3)歲;化療17 例,靶向治療20 例;肺癌9 例、胃癌9 例、腸癌10 例、肝癌6 例、胰腺癌3 例。觀察組與對照組在性別、年齡、治療方式、腫瘤病種方面的基線資料上的差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經浙江中醫藥大學附屬杭州市中醫院醫學倫理委員會批準(倫理批件號：2020KY138)。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1)年齡 18～75 歲;2)經病理組織學或細胞學檢查確診的惡性腫瘤患者;3)接受化療或靶向藥物治療后出現口腔黏膜炎;4)ECOG PS 評分≤3 分,且預計生存期≥3 個月;5)無智力和精神障礙,可進行正常的語言交流,對自身情況有判斷能力,并且能夠合作評價疼痛及口腔黏膜情況等;6)同意參加本研究,并簽署知情同意書。

排除標準：1)合并白塞氏病、復發性壞死性黏膜炎及皰疹性口腔炎等已證實可引起口腔黏膜紅斑和(或)潰瘍其他疾病患者,或除化療及靶向藥物以外的其他原因所致的口腔黏膜炎者;2)有煙酒不良嗜好者;3)近1個月內使用過口腔黏膜修復藥物者;4)合并嚴重的心腦血管、肝、腎等原發疾病者。

2 方法

2.1 治療方法 對照組：稀釋堿性漱口液(5%碳酸氫鈉注射用250 mL與生理鹽水250 mL 1∶1混合置于4～6 ℃冰箱冷藏)于晨起、睡前、三餐后漱口3次,每次含10～15 mL,后予冰生理鹽水噴灑于口腔黏膜表面,每次5～10噴,使生理鹽水在口腔停留2～3 min,期間不進食飲水,每次噴藥重復3次。噴藥結束后禁食禁水30 min,療程為7 d。 觀察組：自擬口愈靈方中藥煎劑口腔黏膜噴灑治療,處方：生地黃 30 g、金銀花 30 g、紫草15 g、生黃芪 30、生蒲黃 30 g、生甘草 30 g,上述藥物加水1 000 mL濃煎至100 mL,濾渣,加入冰片0.3 g充分混合溶解分裝至噴壺,置于4～6 ℃冰箱冷藏。治療方法：每日晨起、睡前、三餐后先用稀釋堿性漱口液漱口3次(同對照組),后予自擬口愈靈方煎劑噴于口腔黏膜表面,每次5～10噴,使藥液在口腔停留2～3 min,期間不進食飲水,每次噴藥重復3 次;噴藥結束后禁食禁水30 min,療程為7 d。

2.2 療效標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中“復發性口瘡”中醫癥狀分級量化標準,潰瘍大小、滲出、充血、水腫、疼痛、燒灼感按輕、中、重度分別計為1、2、3分。依據癥狀積分減少情況判定療效。臨床痊愈：用藥7 d以內癥狀、體征消失,癥狀積分減少≥95%;顯效：用藥7 d以內癥狀、體征明顯減輕,癥狀積分減少≥70%;有效：用藥7 d以內癥狀、體征減輕,癥狀積分減少>30%;無效：用藥7 d以內癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,癥狀積分減少<30%。治療前后積分減少的百分比計算公式(尼莫地平法)為：(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

2.3 觀察指標

2.3.1 平均潰瘍期 參照中華口腔醫學會《復發性阿弗他潰瘍療效評價試行標準》,平均潰瘍期=評價時段各潰瘍持續時間總和/潰瘍總和。

2.3.2 口腔黏膜潰瘍觀察 每日晨間圖像記錄口腔黏膜潰瘍情況,并記錄潰瘍總數量及直徑為3 mm、3～5 mm、5 mm的潰瘍數量。

2.3.3 口腔黏膜炎癥分級 參照 WHO 抗癌藥物急性及惡急性毒性反應分度標準中口腔黏膜反應的標準[5],化療及靶向藥物治療后口腔黏膜炎分級分為 0～Ⅳ 度：0度,黏膜正常;Ⅰ 度,黏膜紅斑、疼痛,不影響進食;Ⅱ 度,黏膜紅斑明顯,疼痛加重,散在潰瘍,能進食流質食物;Ⅲ 度,黏膜潰瘍及疼痛比II 度明顯,只能進食流質食物;Ⅳ 度：疼痛劇烈,潰瘍融合成大片狀,不能進食。每日晨間圖像記錄口腔黏膜情況,并進行分級。

2.3.4 口腔疼痛評分 采用NRS疼痛數字量表,以數字0～10表示疼痛由無痛依次増強至劇烈疼痛,共有11 個點來描述疼痛強度,由患者自行選取相應數字表示其疼痛程度：1～3分為輕度,4～6 分為中度,7～10 分為重度。每日晨間記錄患者疼痛情況(即NRS評分)。

3 結果

3.1 兩組患者口腔黏膜炎療效比較 見表1。

表1 兩組患者口腔黏膜炎療效比較[例(%)]

3.2 兩組患者口腔黏膜炎平均潰瘍期比較 見表2。

表2 兩組患者口腔黏膜炎平均潰瘍期比較

3.3 兩組患者治療前后口腔黏膜潰瘍數量比較 見表3。

表3 治療前后兩組患者口腔黏膜潰瘍數量比較個)

3.4 兩組患者治療前后口腔黏膜分級比較 見表4。

表4 治療前后兩組患者口腔黏膜炎分級比較[例(%)]

3.5 兩組患者治療前后口腔疼痛評分比較 見表5。

表5 兩組患者治療前后NRS評分比較分)

4 討論

化療與靶向藥物治療是實體腫瘤常見治療,兩者均可導致口腔黏膜炎的發生?；熛嚓P性口腔黏膜炎是化療最常見的口腔并發癥,通常于化療開始后4～7 d內發生,10～14 d時達到高峰[7]。主要表現為口腔黏膜充血、紅斑、水腫、糜爛以及不同程度的潰瘍等,局部疼痛、進食困難、口干以及味覺障礙等。mTOR抑制劑、表皮生長抑制劑、抗血管生成抑制劑是臨床常見的引起口腔黏膜炎的靶向藥物。mTOR抑制劑依維莫司口腔黏膜炎發生率可達24%～64%[2]。二代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)阿法替尼(25%～72.1%)、達克替尼(37%～41%)均有較高的口腔黏膜炎發生率[2]。EGFR-TKIs導致的口腔黏膜炎常在用藥后13～19 d發生[8],表現為口腔黏膜出現紅斑、水腫和糜爛,進而形成點狀或者片狀潰瘍,可波及上下唇、雙頰、舌以及口底黏膜：黏膜潰瘍表面覆以偽膜,滲血,引起疼痛,吞咽困難和味覺異常等。單抗類表皮生長抑制劑西妥昔單抗在頭頸部腫瘤聯合放療中口腔黏膜炎發生率約高達60%[2]。約有25%的患者接受多靶點抗血管酪氨酸激酶抑制劑(MKIs)治療后,2 個月內會出現口腔黏膜炎[9],卡博替尼(22%～29%)、舒尼替尼(16.5%～27%)、侖伐替尼(25%)是腔黏膜炎發生率較高的MKIs藥物[2]?？谇火つぱ讓е碌奶弁?、口干、出血、感染、進食吞咽困難等不適,嚴重影響患者生活質量、營養狀態與免疫功能,嚴重的口腔黏膜炎可致治療藥物減量或中斷,影響腫瘤的治療與預后。目前西醫治療以口腔護理、止痛、細胞因子促進黏膜修復、激素抗炎、止血、抗感染等對癥治療為主[10],但療效有限,不能很好滿足臨床需求。

口腔黏膜炎屬于中醫“口瘡”“口糜”等范疇,最早見于《素問·氣交變大論》,言“歲金不及,炎火乃行……民病口瘡”?？跒槠⒅[,舌為心之苗?！吨T病源候論·口舌瘡候》云：“心氣通于舌,脾氣通于口,熱乘心脾,氣沖于口與舌,故令口舌生瘡也”?！峨s病源流犀燭·口唇舌病源流》云：“中焦氣不足,虛火上泛亦口糜,服涼藥不效,陰虧火泛亦口糜,內熱亦口糜”?；?、靶向藥物“藥毒”內蘊,化熱傷陰,熱毒循經上擾口舌,發為口瘡。本研究中自擬口愈靈方由生地、金銀花、紫草、生黃芪、生蒲黃、生甘草組成。方中生地養陰清熱涼血為君;金銀花清熱解毒、紫草清熱涼血為臣;生黃芪、生蒲黃、生甘草為佐,生黃芪托毒生肌斂瘡,《神農本草經》記載“蒲黃,味甘、平,主心腹膀胱寒熱,利小便,止血,消瘀血”,蒲黃性味甘平,無寒熱偏勝,歸肝、心包經,散瘀消腫、祛腐生新、收斂生肌,生甘草性微寒,清熱解毒、斂瘡生肌;加入冰片清熱止痛生肌,緩解疼痛癥狀。全方養陰清熱解毒、斂瘡生肌。

口腔黏膜炎患者多表現為口腔黏膜疼痛,中藥湯劑口服或含漱對黏膜刺激較大,臨床使用依從性較差。中醫外治法使藥物能直達病所,局部藥物濃度更高,可增加療效。本研究采用中藥煎劑反復多次口腔噴灑,操作方便,使藥物能更好地接觸口腔黏膜病變。研究數據顯示,與對照組稀釋堿性漱口液漱口相比,自擬口愈靈方口腔噴灑外治能顯著縮短口腔黏膜潰瘍的愈合時間,促進口腔潰瘍的愈合,降低口腔黏膜炎的分級,并能快速緩解患者疼痛癥狀,提高口腔黏膜炎的臨床療效。由于本研究樣本量有限,自擬口愈靈方治療化療或靶向藥物相關口腔黏膜炎的臨床療效有待更大樣本的研究驗證,其臨床療效的作用機制有待進一步實驗研究證實。