5-單硝酸異山梨酯結晶工藝研究

張峻煒,李 瓊,王佳琦,陳帥龍

(鄭州工程技術學院 化工食品學院,河南 鄭州 450044)

5-單硝酸異山梨酯易于吸收,是預防和治療心絞痛、冠心病,心梗的最常用的藥物之一,鑒于其藥物效果快、作用力強、療效確切的特點,在臨床上被廣泛使用。結晶法是藥物生產的常用方法,目前對于5-單硝酸異山梨酯基結晶純化研究不足,是制約結晶工藝開發的瓶頸問題。結晶是一種重要的提純工藝[1],結晶方式的選取對提高產品收率和純度有較大影響。降溫結晶是通過降低溶液溫度的方法使結晶體系達到過飽和,該方法適用于溫度與溶解度呈正相關的結晶體系,使用該方法結晶收率不高,但是能耗較小。本文采用動態法測定5-單硝酸異山梨酯在乙二醇中的溶解度[2],采用降溫結晶法測定結晶介穩區和誘導期[3]?？疾鞌嚢杷俾?、降溫速率等因素對結晶介穩區寬度的影響[4];并對結晶工藝進行優化[5];考察降溫速率、攪拌速率[6]及晶種加入量[7]對結晶的影響。

1 材料與方法

圖1 5-單硝酸異山梨酯結構式

1.1 實驗試劑

乙二醇,純度98%;羅恩試劑;5-單硝酸異山梨酯,純度98%,上海阿拉丁有限公司。

1.2 實驗儀器

DCW-0506低溫恒溫槽：上海比朗儀器制造有限公司;500 mL夾套結晶器：定做;BSA223S電子分析天平：賽多利斯科學有限公司;JJ-1精密定時電動攪拌器：常州榮華儀器制造有限公司;SHZ-D循環水式多用真空泵：河南佰澤儀器有限公司;120 mL溶解釜：鄭州玻璃儀器廠。

1.3 實驗方法

1.3.1 溶解度的測定

采用動態法對5-單硝酸異山梨酯在乙二醇中的溶解度進行測定。連接實驗裝置,稱取一定量的乙二醇置于溶解釜內;待釜內溫度穩定后,稱量一定量的5-單硝酸異山梨酯加入釜內,并攪拌至完全溶解,再次稱量并加入釜內,直到體系達到飽和狀態;記錄加入的5-單硝酸異山梨酯的質量,計算出在此溫度下5-單硝酸異山梨酯的溶解度;每個溫度下進行3次重復實驗,溶解度取其平均值。

1.3.2 介穩區的測定

于結晶器中加入一定量的乙二醇和5-單硝酸異山梨酯,連接實驗裝置;開啟低溫恒溫槽,升高溫度確保5-單硝酸異山梨酯全部溶解;將攪拌速率調整至實驗所需,并調節低溫恒溫槽的溫度使體系降溫;當觀察到有結晶生成時,停止實驗,記錄此時溶液的溫度;改變攪拌速率、初始濃度和降溫速度,重復試驗,記錄不同結晶條件下得到的超溶解度數據,結合溶解度數據確定5-單硝酸異山梨酯結晶介穩區。

1.3.3 誘導期的測定

于結晶器中加入一定量的乙二醇和5-單硝酸異山梨酯,連接實驗裝置;開啟低溫恒溫槽,升高溫度確保5-單硝酸異山梨酯全部溶解;調節低溫恒溫槽溫度至設定值,將攪拌速率調整至實驗所需,開始計時;當觀察到有結晶生成時,停止計時,此時記錄的時間即為5-單硝酸異山梨酯在乙二醇中結晶的誘導期;改變攪拌速率和溫度,重復試驗,記錄不同結晶條件下的誘導期。

1.3.4 結晶工藝實驗方法

稱取一定量的5-單硝酸異山梨酯樣品,將其放于夾套結晶器中,量取一定量的乙二醇倒入結晶器。使溶液充分攪拌一定時間并控制攪拌速率。升至適宜溫度使其充分溶解后控制低溫恒溫槽降溫速率使其結晶,記錄降溫至出現結晶的時間。待溶液略微出現結晶時,加入一定量5-單硝酸異山梨酯作為晶種,養晶一段時間,使溫度降至設定值后進行抽濾,結晶干燥后對5-單硝酸異山梨酯樣品稱重,計算收率。收率計算式為：

(1)

式中,η為收率;m1為降溫結晶后所得5-單硝酸異山梨酯產品質量;m2為稱取的5-單硝酸異山梨酯晶體質量;m為稱量紙質量。

2 結果與討論

2.1 溶解度數據

使用Apelblat model,Van’t Hoff model對5-單硝酸異山梨酯在乙二醇中的溶解度進行擬合,模型參數列于表1,溶解度實驗值與模型預測值列于表2。計算式為：

表1 5-單硝酸異山梨酯在乙二醇中的溶解度擬合參數

表2 5-單硝酸異山梨酯在乙二醇中的溶解度數據

(2)

式中,x為溶質的摩爾分率;m2為5-單硝酸異山梨酯的質量;m3為溶劑的質量;M1為5-單硝酸異山梨酯的相對分子質量;M2為乙二醇的相對分子質量。

(3)

(4)

(5)

式中,A,B,C為模型參數;T為溫度;x為實驗值,xcal為計算值。

Aapl,Bapl,Capl為Apelblat model的模型參數,Avan’t,Bvan’t為Van’t Hoff model的模型參數。

2.2 降溫速率對介穩區寬度的影響

降溫速率與介穩區寬度的關系如圖2所示,隨著降溫速率增大,5-單硝酸異山梨酯在乙二醇溶液中的介穩區寬度變寬,因為溶液體系內時刻存在分子熱運動,當降溫速率比較低時,5-單硝酸異山梨酯的分子有充足的時間進行碰撞和聚集,便于形成晶核,因此介穩區較窄;而當降溫速率加快時,晶核難以形成,需要更低的溫度才能形成晶核使晶體析出,因此介穩區變寬。5-單硝酸異山梨酯在乙二醇溶液體系中介穩區寬度與降溫速率成正相關,這符合Nyvlt理論[8]。

圖2 降溫速率對介穩區寬度的影響

2.3 攪拌速率對介穩區寬度的影響

攪拌速率與介穩區寬度的關系如圖3所示,攪拌速率增大,5-單硝酸異山梨酯在乙二醇溶液中的介穩區變窄。在較高的攪拌速率下,結晶器內的溶液體系流動的更加劇烈,溶液混合得更加均勻,同時分子間碰撞概率上升,有利于體系內質量和熱量傳遞。因此在冷卻結晶過程中,團簇結構更易形成,進而促使晶核更易形成,最終導致5-單硝酸異山梨酯在乙二醇溶液中介穩區變窄,但介穩區變窄的程度不大。

圖3 攪拌速率對介穩區寬度的影響

2.4 不同攪拌速率下過飽和度與誘導期的關系

不同攪拌速率下過飽和度與誘導期的關系如圖4所示,攪拌速率降低,5-單硝酸異山梨酯溶液在相同過飽和度時結晶所需時間增加,二者呈負相關。當攪拌速率較低時,結晶器內的溶液流動速率緩慢,分子間碰撞概率較低,不利于體系內質量和熱量傳遞,因而難以形成晶核。

圖4 攪拌速率對誘導期的影響

2.5 不同溫度下過飽和度與誘導期的關系

不同溫度下過飽和度與誘導期的關系如圖5所示,隨著過飽和度的增加,5-單硝酸異山梨酯在乙二醇中結晶的誘導期有較為明顯地減少趨勢,說明增加過飽和度有利于產生晶核,且相同過飽和度下結晶溫度高時,誘導期較短。

圖5 溫度對誘導期的影響

2.6 5-單硝酸異山梨酯降溫結晶工藝優化

2.6.1 降溫速率對結晶收率的影響

在攪拌速率400 r/min,初始濃度2.072 mol/L,終點溫度278 K,晶種加入量為0 的條件下,考察降溫速率對5-單硝酸異山梨酯晶體收率的影響。

圖6為降溫速率與收率關系圖,降溫速率分別為0.58,0.72,0.90,1.10,1.20 K/min。

圖6 降溫速率對收率的影響

5-單硝酸異山梨酯晶體的收率隨著降溫速率的增大而先增大后減小,是由于當降溫速率達到一定數值時能夠使體系形成飽和溶液的過程均勻,但當降溫速率過快,使得溶液體系的溫度不均一,溶液不同區域的晶核在生長過程中也有一定的先后順序,從而導致粒徑分布不太均勻。由于降溫速率過快,很快地就會進入不穩定區域,因此產率不如晶體均勻時高,結合數據分析選擇降溫速率為0.9 K/min。

2.6.2 攪拌速率對結晶收率的影響

在初始濃度2.072 mol/L,降溫速率0.90 K/min,終點溫度278 K,晶種加入量為0 g的條件下,在攪拌速率分別為246,289,315,350,400 r/min的條件下,探究攪拌速率對5-單硝酸異山梨酯晶體收率的影響,結果如圖7所示。

圖7 攪拌速率對收率的影響

可見,攪拌速率在所考察的范圍內,采用降溫結晶,產品的收率在22%附近浮動,無較大差異,攪拌速率對形成晶體時間有影響即對晶核的生長速度及均勻程度有影響,但攪拌速率過快會破壞晶核的正常均勻生長,因此選擇攪拌速率為400 r/min。

2.6.3 初始濃度對結晶收率的影響

在攪拌速率400 r/min,降溫速率0.90 K/min,終點溫度278 K,晶種加入量為0 的條件下,探究初始濃度對5-單硝酸異山梨酯晶體收率的影響。

圖8為初始濃度與收率關系圖,5-單硝酸異山梨酯溶液的初始濃度分別為1.316,1.514,1.797,2.042,2.508 mol/L。

圖8 初始濃度對收率的影響

5-單硝酸異山梨酯晶體的收率隨著初始溶液濃度的增大先增大后減小,由于溶液體系的濃度加大,溶質的含量增加,溶液飽和的程度越大,隨著溫度降低析出的晶體就會增多。當溶液濃度過大形成過飽和溶液,溶質無法正常溶解,不僅會使溶液質量受損而且成本增加。濃度過小無法達到過飽和,無法析出結晶。綜合考慮選擇濃度為1.797 mol/L。

2.6.4 終點溫度對結晶收率的影響

在初始濃度1.797 mol/L,降溫速率0.90 K/min,攪拌速率400 r/min,晶種加入量為0 的條件下,考察終點溫度對5-單硝酸異山梨酯晶體收率的影響,終點溫度分別為273,275,278,280,283 K,結果如圖9所示。

圖9 終點溫度對收率的影響

可見,在所考察的溫度范圍內,終點溫度對5-單硝酸異山梨酯收率影響較小,由于5-單硝酸異山梨酯在乙二醇中的溶解度數據與溫度呈正相關,綜合考慮選取終點溫度為273 K。

2.6.5 晶種加入量對結晶收率的影響

在初始濃度1.797 mol/L,攪拌速率400 r/min,降溫速率0.90 K/min,終點溫度273 K的條件下,考察晶種加入量對5-單硝酸異山梨酯晶體收率的影響,晶種加入量分別為0,0.5%,1%,1.5%,結果如圖10。

圖10 晶種加入量對收率的影響

隨著晶種加入量的增加,5-單硝酸異山梨酯晶體的收率先增大,但當晶種加入量達到一定值時,急需增加晶種量,收率變化不大,是由于晶種的加入為晶體的生長提供生長點,一定量的晶種可以加快晶體析出的速率,但過量的晶種會加快溶液飽和從而抑制晶體正常析出,出現晶種過剩的現象,也可能會破壞晶核的完整程度同時也提高了操作成本,結合數據分析,選擇晶種加入量為0.5%。

3 結論

通過對5-單硝酸異山梨酯結晶介穩區、誘導期和結晶工藝研究,得到以下結論：

(1)降溫速率增加使介穩區寬度變寬;攪拌速率增加則使介穩區寬度變窄。

(2)過飽和度增加使誘導期縮短;相同過飽和度下,攪拌速率增加會使誘導期縮短,溫度升高也會使誘導期縮短。

(3)較優的結晶工藝為初始濃度1.797 mol/L,攪拌速率400 r/min,降溫速率0.90 K/min,終點溫度0 K,晶種加入量為溶質質量的0.5%時得到收率為33.2%。