熱消融技術治療甲狀腺微小乳頭狀癌的現況

林庭伃 綜述，趙艷娜，費 健 審校

(1.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院普外科，上海 200025;2.上海市瑞金康復醫院超聲科，上海 200023)

在甲狀腺癌亞型中，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma）最常見，約占甲狀腺惡性腫瘤70%以上，甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指直徑≤1.0 cm 的甲狀腺乳頭狀癌[1]，預后非常好，總體死亡率低于1%。近年來，由于影像技術的發展，偶然發現的PTMC數量迅速增加[2]，對這種相對惰性穩定的癌癥，有專家認為存在過度診斷甚至過度治療[3]。美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）指南[4]建議，對于沒有明顯轉移或局部擴散的 PTMC 病人，以及剩余壽命短、手術風險高的病人，可以考慮進行主動監測（automatic monitoring），但臨床上還是有部分長期主動監測的病人出現局部浸潤或淋巴結轉移[5]。除此之外，有些病人檢測出腫瘤后未行任何治療，易引起焦慮與不安[6]，進而促使病人采用過度的強化治療。盡管目前在多數情況下，PTMC的治療首選方法仍然是手術治療，但近年已有越來越多的研究表明，熱消融治療PTMC是有效且安全的[7-12]。因此，本文就目前熱消融治療技術應用于PTMC的現況進行概述。

1 熱消融技術特點

醫學影像技術的快速進步和個體化體檢的普及，造成甲狀腺結節的過度檢測和早期發現。一旦確診為PTMC，有些病人會對腫瘤攜帶狀態存在不同程度的焦慮與不安，進而愿意接受相對積極的干預而不是主動監測。因此，目前正在將各種熱消融方法引入臨床實踐，作為低風險PTMC病人的替代方案[13-14]。

熱消融技術是近年來快速發展起來的一項新穎的治療手段，通過影像學引導，將消融針導入病灶內部，由激光消融（laser ablation，LA）、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）或微波消融（microwave ablation，MWA）等技術產生高熱，使病灶在原有的解剖位置上發生不可逆的細胞損傷、腫瘤細胞凋亡和凝固性壞死，達到部分或完全消融病灶的目的[15]。

LA 是一種聚焦的光能光束，通常由二極管或Nd:YAG激光源產生，并通過光纖傳送到目標組織中[16-17]。操作者根據目標病灶的大小及形狀規劃要插入的纖維數量和路徑，在目標病灶周圍注射無菌氯化鈉溶液或葡萄糖溶液，以獲得目標病灶與周圍關鍵結構之間的安全距離（“液體隔離”）[18-19]。由于氣體微泡的形成，在消融過程中會出現高回聲信號，反映組織的熱誘導變化。相對于其他熱消融技術，LA 使用的光纖纖細，僅需21 G引導針，操作靈活，輸出能量精準性高且可控，比較適合于小結節消融。其每根光纖使用功率較低(3～7 W)，這種特性使LA 在某些關鍵區域的治療安全性更高，可避免周圍過多正常組織和神經的損傷[20]。

RFA 則是通過電極針向目標病灶施予交流電，由電流快速振蕩病灶組織離子，在電極附近的高電流密度區域產生摩擦加熱，亦會對消融區周圍組織造成熱損傷[21]。在超聲引導下將電極引入目標病灶，在較大的病灶中，執行裝置器的連續重新定位（“移動消融”技術）以消融整個病灶。當靠近電極尖端出現高回聲信號，表示組織變化的發展，而組織阻抗急劇上升即表明組織壞死[22]。在消融過程中亦可使用葡萄糖溶液進行液體隔離來提供手術的安全性。RFA 由于受到組織阻抗的反饋控制，消融時間很短，消融范圍受到限制，適合體積較?。ㄖ睆健? cm）病灶。

MWA 應用高頻（MHz 至GHz 范圍）電磁可以不受阻礙地進入組織的特性，通過水分子快速振蕩引起熱效應，在短時間內快速提供熱能，使目標病灶達到高溫，進而導致腫瘤內凝固性壞死[23-24]。MWA 在其他方面與RFA 相似，即在超聲引導下將探針引入病灶，通過多個疊加的熱損傷方式覆蓋并消除目標病灶。MWA 單針消融范圍大，可使組織直接加熱。與RFA相比，其受血液灌注冷卻影響小，組織受破壞范圍更廣且均勻。

近年，許多國內、外學者陸續提出PTMC 行傳統手術將腺葉切除或甲狀腺全切是不必要的，反而會使病人術后終身服用藥物[25]。在超聲引導下進行熱消融治療PTMC，其創傷小且精準、凝固病灶范圍穩定、安全性高且恢復快。因此，對于PTMC 的診治策略和方式成為國內、外專家學者討論的一大熱點，熱消融技術用于PTMC 的治療優勢和術后并發癥等更是大家關注和探討的焦點。

2 熱消融治療PTMC的適應證與禁忌證

目前，國內外雖尚無指南推薦熱消融技術作為PTMC的一線治療，但已陸續發表熱消融技術治療PTMC 的長期隨訪數據及相關共識、指南，為臨床實踐提供進一步有力的依據及規范。

2017年韓國甲狀腺放射學會推行的甲狀腺RFA指南[26]中未推薦RFA 作為PTMC 的初始治療，當時認為RFA 用于原發性甲狀腺癌的數據較少，且對術后隨訪策略仍有爭議。然而，自2018 年開始國內、外學者在一些臨床研究報道和系統性薈萃分析的基礎上，對熱消融技術治療PTMC 相繼提出適應證和禁忌證。中國、歐洲和美國等專家現普遍認為熱消融治療PTMC 需滿足的適應證如下：①病灶為局限于甲狀腺的單灶性PTMC； ②病灶未侵犯甲狀腺被膜及周圍組織； ③病理證實為甲狀腺乳頭狀癌，且為非高危侵襲性亞型； ④無淋巴結轉移或遠處轉移證據； ⑤手術風險高而不適合手術、拒絕手術或拒絕主動監測。

中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會于2018 年發表《甲狀腺良性結節、微小癌及頸部轉移性淋巴結熱消融治療專家共識（2018 版）》[27]，提出熱消融治療PTMC 需同時滿足9條適應證和避免6 條禁忌證。除前述適應證外，其對病灶的大小、位置及病人的健康條件有更明確的定義，分別是：①腫瘤直徑≤5 mm（對腫瘤四周均未接近包膜者可放寬至直徑≤1 cm），且結節距離內側后包膜＞2 mm；②癌灶不位于峽部；③無甲狀腺癌家族史；④無青少年或童年時期頸部放射暴露史。符合以下任何一條即為熱消融禁忌證：①頸部或遠處發現轉移；②癌灶短期內進行性增大（6 個月內增大超過3 mm）；③病理學高危亞型（高細胞亞型、柱狀細胞亞型、彌漫硬化型、實體/島狀型、嗜酸細胞亞型）；④對側聲帶功能障礙；⑤嚴重凝血功能障礙；⑥重要臟器功能不全。2019 年，中國醫師協會超聲醫師分會進一步提出25 條關于PTMC的診斷方法、熱消融治療適應證和禁忌證的循證證據推薦意見，并將其分級、分度[28]。除前述適應證共識外，其定義符合熱消融的病灶條件還包含以下幾條：①超聲提示單發可疑結節，最大徑≤ 1 cm；②結節內部無粗大鈣化；③無甲狀腺癌家族史，無青少年或童年時期頸部放射暴露史。定義符合以下任一條即為熱消融的禁忌證：①首診發現頸部淋巴結轉移或遠處轉移；②嚴重出血傾向的凝血機制障礙；③嚴重心、肺疾病，肝、腎衰竭；④意識障礙或頸部伸展障礙，不能耐受熱消融治療，結節內存在粗大鈣化灶；⑤穿刺活檢顯示另一種癌或甲狀腺惡性腫瘤并存；⑥妊娠；⑦侵襲性組織病理學PTMC 病人；⑧心臟起搏器或體內有金屬支架等植入物，行雙極RFA。

歐洲甲狀腺協會以及歐洲心血管和介入放射學會于2021 年提出《惡性甲狀腺病變微創治療臨床實踐指南》[29]，認為適合分化型甲狀腺癌病人的微創治療包含LA、RFA、MWA、乙醇消融及高強度聚焦超聲消融，由腫瘤的類型和位置、團隊的經驗、當地的技術資源和病人的情況來決定微創治療的方式。指南中除明確定義PTMC 適應證和禁忌證外，亦對無法切除的甲狀腺癌、分化型甲狀腺癌頸部淋巴結復發及甲狀腺癌導致的遠處轉移制定合適的微創治療標準。同年，美國頭頸學會內分泌外科分會與多國的相關學會聯合發表《射頻消融及相關超聲引導下消融技術治療良惡性甲狀腺疾?。簢H多學科共識》[30]，總結現有的文獻證據并為規范使用消融技術治療甲狀腺疾病提供18 條推薦意見，文中對于PTMC 行熱消融給予明確的定義，并且推薦符合適應證的原發性PTMC 和復發性甲狀腺乳頭狀癌病人，如有手術禁忌或病人拒絕手術和主動監測，可考慮采用超聲引導下的消融治療。

《中國臨床腫瘤學會（CSCO）分化型甲狀腺癌診療指南2021》[31]中，根據循證醫學證據、專家共識度、可及性和效價比來分類分級。指南中提到原發性低危PTMC 的病人若有保留腺體功能和美觀需求，拒絕手術或觀察，可考慮消融治療（Ⅲ級推薦）?！都谞钕俳Y節及相關疾病熱消融中西醫結合診療指南（2021 版）》[32]中，專家認為PTMC 病人若有強烈的熱消融治療要求，與病人充分交流及術前評估后，符合適應證并排除禁忌證后可行熱消融治療。此指南結合中西醫觀點，除了制定熱消融治療準則、操作規范及療效評價外，亦明確指出PTMC 行熱消融須同時滿足的2項適應證：①經臨床細胞學檢查證實為PTMC；②不適宜傳統外科手術或了解熱消融利弊明確要求行熱消融治療。若有下列一項禁忌證即排除：①病理學檢查證實為高危細胞型結節（如高細胞癌、島狀細胞癌、柱狀細胞癌）；②超聲檢查提示癌腫有包膜浸潤和甲狀腺外侵犯（氣管、頸總動脈或食管）、有淋巴結轉移、結節距內側后包膜≤2 mm，胸部CT 及MRI 檢查顯示有遠處轉移；③腫瘤最大徑＞10 mm；④癌灶侵襲性較強，即癌灶 6個月內增大超過3 mm；⑤意識障礙或伸頸障礙，不能配合或耐受熱消融手術；⑥凝血功能障礙和（或）重要臟器功能不全；⑦結節緊鄰重要血管或神經，無法用液體隔離法分離。

3 熱消融治療PTMC的治療效果及安全性

目前，諸多文獻提到PTMC 經過熱消融技術治療后，腫瘤體積顯著縮小、復發率低且未出現嚴重并發癥。

Tong 等[33]在2019 年發表的研究顯示，RFA、MWA 和LA均可在消融后顯著減小腫瘤體積，且此三種方式對減少腫瘤體積差異并無統計學意義（P＞0.05）；在三種治療方法中，完全消失的總比例分別為76.2%、62.9%和57.3%。雖然RFA 相較于其他兩種療法，其腫瘤完全消失的比例高且復發的比例低，但差異并無統計學意義。消融后復發的病人進行二次消融或開放手術，在隨訪期內未發現腫瘤再次復發，且在二次消融或開放手術過程中未觀察到因最初消融引起的黏附或炎癥變化。研究發現，使用這三種消融方式治療的所有病人在術后隨訪期間均未發生遠處轉移。在并發癥方面，三種治療方式發生率分別為1.7%、6.0%和0.92%，雖然LA的并發癥發生率最低，但三種治療方式的并發癥發生率之差異無統計學意義（P＞0.05），且三種治療方式均未發現損傷食管、氣管、脊柱附件、交感神經節和神經等嚴重并發癥。

韓國天主教大學附屬醫院2019 年研究提到，使用熱消融治療后，腫瘤平均體積減少及其比例分別為61.2 mm3和99.2%；在平均隨訪21.1 個月后，PTMC 完全消失的總比例為57.6%，復發總比例為0.4%，并發癥的總發生率也僅3.2%，且所有出現的并發癥均未對生命造成威脅[34]。此外，Cui 等[35]亦提出，MWA 使所有病人的結節或腫瘤體積明顯減少，體積縮小率（volume reduction ratio, VRR）為63%，其中良性甲狀腺結節VRR 為75%，PTMC 的VRR 為59%。研究顯示其主要并發癥發生率為1.5%，次要并發癥發生率為3.2%，在使用熱消融治療的病人中，未出現可能危及生命或致殘等嚴重并發癥。

Cho 等[36]于2020 年發表的RFA 治療74 例病人低危PTMC 長期隨訪報道，平均隨訪時間為72 個月，隨訪過程中未出現局部腫瘤進展、淋巴結轉移或遠處轉移等。在消融后60 個月時，腫瘤完全消失率已達100%；消融后24 個月時，平均腫瘤VRR 接近100%，并且該VRR 在之后隨訪期間一直維持。主要并發癥發生率為1.4%，次要并發癥發生率為4.1%，并發癥在隨訪期間均已改善，且隨訪期間均未出現危及生命或延遲出現的并發癥。隔年，Cho等[37]提出了關于PTMC 的5年隨訪研究結果之系統評價和薈萃分析，研究中的207 例病人消融前腫瘤平均體積為20～176 mm3，消融治療后平均隨訪時間超過60 個月，腫瘤消失率為98.5%。病人均未出現局部腫瘤復發、淋巴結轉移或遠處轉移，也均未行二次手術。并發癥的發生率為3.6%，其中次要并發癥發生率為2.4%，分別是2 例血腫、1 例一級燒傷和1 例聲音短暫改變1 d；而主要并發癥發生率為1.2%，有2 例病人出現聲音改變，在2 個月后完全康復，并且未出現危急生命或遲發并發癥。

歐洲2021 年的惡性甲狀腺病變微創治療臨床實踐指南[29]中，提到目前已有多項系統評價和薈萃分析為RFA、MWA 和LA 的有效性和安全性提供了高質量證據。兩項研究和分析分別隨訪503 例和715 例PTMC 病人，追蹤時間8～53 個月不等。顯示57.6%的PTMC 在熱消融后完全消失，且治療后局部腫瘤復發率極低，也幾乎沒有遠處轉移，更未出現嚴重并發癥。雖然目前主動監測作為PTMC 立即手術的替代方案，且尚無熱消融與主動監測的比較，但腫瘤區域行消融治療是相對優勢。在5 年主動監測期間，12%～23%的病例報告PTMC 體積線性增長，而少數病人，尤其是年輕病人，經過數年觀察后出現甲狀腺外腫瘤擴散和頸部轉移。此外，熱消融還可以解決病人因確診后而導致的焦慮。

多項臨床試驗及研究均顯示，熱消融治療不僅可使PTMC腫瘤體積縮小，復發率低，術后隨訪未出現轉移，且并發癥發生比例非常低，幾乎不會對生命造成威脅，是一種安全且有效的治療方式。

4 熱消融治療PTMC與傳統手術相比

熱消融治療相對于傳統甲狀腺手術切除，其優勢在于創傷小，可避免手術瘢痕，且能夠保留周圍正常甲狀腺組織，最大限度地保護甲狀腺功能。此外，熱消融在門診即可提供治療，且效果與手術切除幾乎相同，不但侵入性降低，也不需要全身麻醉，并發癥和甲狀腺功能減退的發生率大大降低[38]。雖然目前手術干預仍被認為是PTMC 的一線治療方法，但國際上已有多項臨床試驗、系統評價和薈萃分析顯示熱消融治療之療效及安全性與傳統手術治療并無差異。

Shen 等[39]納入7 項回顧性研究（共867 例PTMC 病人）進行系統評價和薈萃分析，發現熱消融病人的并發癥發生率顯著低于手術病人（3.39%比12.94%，P＜0.001），熱消融組手術時間明顯少于手術組（P＜0.001），由此可見熱消融治療相較于傳統手術是一種更安全的方式。研究發現，熱消融治療病人的術后住院時間和治療期間的費用均顯著低于手術治療病人（P＜0.001、P=0.03），熱消融治療方式不僅縮短病人術后住院時間，更為病人減少治療花費。熱消融組與手術組復發率差異無統計學意義（2.91%比3.18%，P=0.88）。

韓國Kim 等[40]納入4篇文獻行系統評價和薈萃分析，對339 例接受熱消融的PTMC 病人與314 例接受手術的PTMC病人進行比較，兩組病人在治療后均無局部腫瘤復發或遠處轉移；在治療后出現淋巴結轉移和接受搶救手術的比例，兩組之間也沒有顯著差異（P=0.65、P=0.62）。然而，手術組的并發癥發生率卻顯著高于消融組（7.8%比3.3%，P=0.03），雖然兩組病人皆出現術后聲音嘶啞，但僅手術組有3.2%病人出現甲狀旁腺功能減退和1%病人出現切口感染。專家認為熱銷融治療不僅是一種安全且有效的治療方式，而且在生活質量方面相較于手術更具優勢。熱消融治療后病人發生持續性甲狀腺功能減退風險較低，也沒有手術瘢痕，對于拒絕手術、主動監測或不適合手術的病人，熱消融可被視為低風險PTMC的替代治療選擇。

Yan 等[41]將884 例PTMC 病人分成手術組與RFA 組，并進行傾向匹配隊列研究。研究發現兩種治療方式與腫瘤復發并不相關（P=0.247），但RFA 治療組手術時間、估計失血量、住院時間、并發癥發生率及醫療花費成本皆顯著少于或低于手術組（均P＜0.001），表明RFA 組治療后術后恢復更快。此外，RFA 是經峽部入路、水分離技術與移動消融技術進行的，有助于減少并發癥的發生。研究者認為RFA 這種微創熱消融方式對低風險PTMC 的病人預后良好，極有可能成為管理低風險PTMC的替代方案。

外科手術目前依然是PTMC 的常規治療手段，但對于那些不適合或拒絕手術的低風險PTMC 病人，在嚴格把握PTMC 熱消融適應證的前提下，與病人及家屬充分溝通后，熱消融技術可被視為主動監測的替代選擇[42]。熱消融治療除能減輕病人的焦慮外，也取得良好的療效，可避免手術造成的過度創傷及瘢痕，保留甲狀腺功能，亦可相對減少病人住院時間及醫療費用，無疑是PTMC病人的新福音。

5 總結與展望

綜觀目前現有的臨床研究和共識，熱消融治療PTMC確實有效且安全，如果主動監測是PTMC 病人的一種選擇，那么熱消融也可能是合適的；因此，在不久的將來可望成為PTMC 病人一線治療的替代療法[43]。但術前如何嚴格掌握適應證及禁忌證、術后如何評估療效及管理，仍需更多臨床證據佐證。迄今為止，熱消融治療PTMC 的研究仍存在局限性：①多數熱消融治療療效和安全性的相關臨床試驗都是單中心回顧性設計，易產生偏倚；②多數研究集中于亞洲地區，人群樣本及數量相對不足；③長期隨訪時間僅5 年；④目前仍缺乏評估熱消融、手術與主動監測之間的長期隨訪結果；⑤每位治療操作人員的經驗有所不同。

盡管目前存在上述局限性，根據現有的證據及可靠的方法，熱消融治療PTMC 的有效性和安全性在近期發表的文獻中是確定的。相較于傳統手術，熱消融治療PTMC 療效滿意，術后創傷小，病人的生活質量亦顯著提升。期待未來更多種人群的大樣本、前瞻性隨機對照及多中心臨床試驗來驗證熱消融治療在PTMC 的可行性，早日建立一套完整的臨床規范指南共識，為病人制定合適、合理的診療策略及方針。