體素內不相干運動和動態對比增強MRI在預測鼻咽癌放療療效的研究進展

王楠，王麗君

作者單位：大連醫科大學附屬第一醫院放射科，大連 116011

0 前言

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）是一種發生于鼻咽上皮組織的常見惡性腫瘤，具有明顯的種族和地理分布特點，在東亞和東南亞非常流行[1-2]。NPC起病隱匿，大部分患者在初診時病變已處于進展期。目前，以放療為主的綜合治療是NPC的主要治療方法，晚期患者通常采用同步放化療，以改善高?；颊叩念A后，但仍有患者因治療失敗而預后較差[2-5]。因此及早預測放療的療效，可以優化NPC患者的治療方案，進行精準化治療，提高生存期，是現代腫瘤治療的發展趨勢及研究熱點。

有報道顯示腫瘤微環境與腫瘤治療效果密切相關[6-7]，常規MRI無法評估腫瘤微環境，功能MRI能夠先于形態學改變反映活體組織病理生理狀態[8]。在多種功能MRI 研究中，體素內不相干運動 （intravoxel incoherent motion, IVIM）和動態對比增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）是兩種常見的功能成像序列，二者可以從不同角度反映病變組織的微觀病理變化，并提供多種量化指標[9-11]，指導臨床診治。

以往IVIM 和DCE-MRI 的研究主要集中在腫瘤的診斷和分期方面[12-14]，有關治療反應預測的信息相對較少，而且主要集中于非特殊癌癥類型[15-17]，在此基礎上發展的影像組學也表現出良好的療效預測性能。因此，本文對IVIM和DCE-MRI影像征象及相關影像組學在NPC療效預測中的研究進展進行綜述，并探討了未來的研究方向，以期提供相關影像生物標記物，為今后個體化治療和改善患者預后提供客觀依據。

1 IVIM-MRI在NPC療效中的預測價值

1.1 IVIM-MRI的基本概念

IVIM-MRI 是基于傳統擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）開發的一種新的MRI 方法。傳統DWI 通過單指數模型計算所得的表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）值來反映活體組織中水分子的擴散，從而推測細胞密度和微結構，間接反映水分子所處組織微環境的特點和病理生理變化，但其忽略了組織中血液微循環灌注對ADC值的影響[18]。IVIM-MRI采用雙指數模型，對高、低不同的多個b值進行分析，可同時獲得反映組織水分子擴散和血液微循環灌注的信息[18-19]，常用參數包括純擴散系數（true molecular diffusion coefficient, D）、偽擴散系數（pseudo-diffusion coefficient, D*）、灌注分數（perfusion fraction, f）、ADC，D 和ADC 與水分子擴散有關，D*值及f值與血液灌注有關，D代表體素內單純的分子擴散效應，反映組織細胞密度；D*代表體素內微循環灌注相關擴散效應，反映腫瘤血管通透性；f 代表灌注因素在總擴散信號中占的比例[18,20]，IVIM-MRI彌補了單指數模型DWI的不足，可以更加全面且準確地獲得組織擴散信息，從而更具優勢。

1.2 應用IVIM-MRI基礎影像征象預測NPC療效

1.2.1 IVIM-MRI擴散相關參數

腫瘤的特點是細胞組織紊亂和復雜，阻礙水分子擴散。有效的治療會導致癌細胞死亡，從而減少腫瘤細胞密度，改善細胞外空間。多數研究[21-24]結果顯示NPC 患者治療前較低的D 值與較好的療效相關，這可能是因為較低的D值意味著較少的壞死、較高的細胞密度和較高的血液灌注程度，預示著更豐富的血流和較少的缺氧，導致腫瘤組織減少更明顯，化療和/或放療后的療效更好。然而，據報道，D 值在預測腫瘤治療效果方面的有效性存在爭議，一些研究報告稱，較高的D 值更有利于NPC 的放化療[25-27]，或者D值與療效之間沒有相關性[28]。上述D 值研究結果不一致的原因可能取決于癌癥的治療方法、成像方案、評估療效的標準和研究的樣本量的差異，未來需要更大數據量、更標準化的研究流程進行驗證。研究[21-22]顯示治療前較低的ADC值與較好的療效相關，這與D值提示的物理意義類似，ADC值較低代表水分子擴散受限，細胞密度較大，對治療反應更好。此外，郭婷婷等[25]研究顯示放療后完全緩解組和部分緩解組的ADC 與D 值間相關性較好，但D 值均低于ADC，可能是因為組織內微循環灌注對單指數ADC 值有影響。雙指數模型在低b 值（＜200 s/mm2）時，微循環灌注對MR 信號衰減影響大，而D 值的計算是選取高b 值（＞200 s/mm2）時，微循環灌注對MR 信號的影響小，反映的是純擴散信息[19,27]，因而ADC 值大于D 值，這說明D值可更準確地反映腫瘤內水分子擴散信息。

1.2.2 IVIM-MRI灌注相關參數

腫瘤缺氧的實質是腫瘤血管功能障礙導致的供氧量不足，乏氧是導致癌細胞產生放療抵抗重要影響因素[7]。多個學者研究[24,26-27]顯示NPC 患者治療前較高的D*值預示著腫瘤對放化療的療效和預后較好，其原因可能是高D*值，反映腫瘤新生血管豐富及腫瘤實質部分血流灌注高，腫瘤供氧狀態良好，對治療反應敏感，說明灌注相關參數D*對治療效果預測的臨床實用性較高。然而，郭婷婷等[25]對NPC 療效評估的研究表明D*值并不穩定，KANG等[29]認為心動周期或頭頸部的搏動血流可能會影響IVIM-MRI 測量的可重復性，尤其是D*值，因此D*值在臨床應用中受到一定限制。XIAO 等[28]評估腫瘤在放療過程中的變化，結果顯示治療前f 值低，患者治療效果更好，但PAUDYAL等[30]在預測NPC 放化療局部失敗的研究中表明，f 值低的患者預后差。此外，多項研究[22,24-26]顯示f 值在腫瘤療效預測方面無統計學意義，以上f值不夠穩定的原因可能如EGNELL 等[31]的報道，f 值與組織T2 弛豫時間及掃描參數回波時間的設置密切相關，f 值可能無法證明其臨床價值。除此之外，IVIM-MRI 多個b 值的選擇會導致較長的掃描時間，而關于如何進行b值選擇，使其更適合于臨床應用仍有待進一步研究。

1.3 應用IVIM-MRI影像組學預測NPC療效

影像組學可以從大量醫學圖像中以高通量提取并分析高維定量影像學特征，這些數據包括直方圖特征、紋理特征及高階特征，可以反映微環境腫瘤的異質性，提供了一種捕捉細微變化并克服傳統成像局限性的創新方法，在影像領域占據越來越重要的地位[32]。

應用于腫瘤學的IVIM-MRI 影像組學在診斷、癌癥分級以及改善個性化治療方面的重要性已經被確立[33-35]，然而，這種新的分析技術在預測NPC療效中的應用仍然很少。QIN等[22]基于IVIM-MRI的紋理特征預測NPC放化療療效，結果顯示治療后腫瘤是否殘留與治療前腫瘤的紋理特征相關，并且治療前在IVIM圖上具有較高異質性的NPC 腫瘤與較好的療效有關。此外，對于早期預測NPC患者放化療效果方面，無論是基于紋理分析還是基于平均參數值，與治療前擴散相關的IVIM-MRI參數均優于與灌注相關參數。研究還顯示，腫瘤體積越大的NPC在放化療結束時更容易出現殘留，但在多變量分析中，對NPC治療結果的獨立預測因素是功能MRI 參數（即紋理特征），且其ROC 曲線下面積（area under the curve, AUC）顯著高于腫瘤體積。上述結果再次驗證，在預測NPC的放化療療效方面，功能MRI可能比形態MRI更有效。GUO等[36]研究結果表明，基于IVIM-MRI的影像組學特征可以有效地預測NPC患者的治療反應，研究還建立了綜合影像組學特征和臨床因素的影像組學諾模圖，并表明影像組學諾模圖在預測NPC患者的腫瘤治療反應中優于臨床諾模圖。以上研究顯示，基于IVIM-MRI的影像組學特征能夠深入表征腫瘤的異質性，反映局部腫瘤的細胞密度、增殖、血管生成、缺氧和壞死，這些與治療反應差和腫瘤預后不良密切相關，有可能成為預測NPC患者治療反應的新標志物，影響NPC患者治療策略。

2 DCE-MRI在NPC療效中的預測價值

2.1 DCE-MRI的基本概念

DCE-MRI 是常用的灌注成像技術之一，通過在靜脈注射順磁性對比劑后，快速連續采集組織或器官的多時相影像，通過觀察隨時間對比劑增強的特性來監測組織微循環及血流動力學情況，灌注參數分為半定量參數和定量參數兩種[37]。常用的半定量參數包括達峰時間（time to peak, TTP）、對比劑到達組織時間（T1 on set）、強化峰值（peak to valley,PV）、第一分鐘內曲線下面積（initial area under the curve, iAUC）等。常用的定量參數主要有：轉移常數（transfer constant, Ktrans）、回流常數（outflow rate constant, Kep）和血管外細胞外間隙容積分數（extracellular-extravascular volume fraction,Ve）。DCE-MRI已被應用于腫瘤學，借助惡性腫瘤血供豐富的特征，利用組織之間的血流動力學特點，反映腫瘤組織微血管密度及瘤周微循環灌注變化的情況，更微觀地了解腫瘤組織情況，為腫瘤治療提供更直觀、具體的預測依據[38]。

2.2 應用DCE-MRI基礎影像征象預測NPC療效

2.2.1 DCE-MRI半定量參數

DCE-MRI 半定量參數由時間-信號強度曲線（time intensity curve, TIC）獲得，主要反映對比劑通過血管的整個變化過程，間接反映腫瘤血管的灌注情況[37]。探究治療前半定量參數與NPC 療效關系的研究[39]顯示，經過同步放化療后，病灶完全緩解組的T1 on set 比部分緩解組短，并分析出T1 on set短組的總生存期（overall survival, OS）和無進展生存期（progress free survival, PFS）均高于T1 on set 長組，且長T1 on set 和PV＜3000 為NPC患者PFS 的獨立不良預后因素，T1 on set 短和PV 高說明組織血供豐富，放化療對腫瘤細胞的殺傷力度較好、有效抑制細胞增殖速度。郭笑寒等[40]研究顯示，TTP 與腫瘤消退率呈負相關，腫瘤高強化區的TTP＜65.53 s時診斷NPC療效效能最好，說明TTP越短腫瘤早期強化越明顯，而腫瘤內強化明顯的區域主要是由大量集簇的癌細胞組成，組織通透性較好，微循環發達，氧合程度也較高，對放化療更敏感；TTP 較長則腫瘤灌注不良，該區域常常由纖維組織內散在一些癌細胞組成，微循環欠佳，血供不足，導致腫瘤細胞缺氧，產生治療抗拒，療效不佳。

CHAN等[41]研究對NPC患者進行同步放化療，結果表 明NPC 患 者 治 療 前iAUC 與OS 呈 正 相 關，iAUC≤650 是NPC 患者OS 短的獨立預測因素，可能因為較低的iAUC 值反映了組織內血容量的減少，阻礙了化療藥物向腫瘤的輸送，預后較差。MUI 等[42]研究表明反應差組的iAUC 高于反應好組，這可能是由于反應差的NPC腫瘤高度血管化，新生的腫瘤血管形成過程中內皮細胞遷移和降解增加，使其比正常血管更容易滲漏所致[7]。而CHAN 等[43]研究顯示iAUC 與NPC 治療失敗之間差異無統計學意義。上述iAUC結果不一致的原因可能由于iAUC 是組織血流量、血管通透性和組織間隙的組合，不是對血容量的準確估計[37]，不具有明確的病理生理意義，需要進一步研究。

上述研究說明，DCE-MRI 半定量參數可以作為反應組織供氧供血狀態、預測和評估腫瘤治療反應的一種手段，為NPC的診療應用提供理論基礎。半定量分析的局限性在于其分析依賴于信號強度，易受多種因素影響（掃描儀器和組織類型等），可重復性低，并且這些參數不一定具有物理相關性，而可能代表混合指標，生理意義不明確[37]。

2.2.2 DCE-MRI定量參數

DCE-MRI定量參數是基于藥物動力學模型計算的參數，因此更具精確性和可重復性，能直接反應血管通透性及組織灌注情況[37]。在探究治療前定量參數與療效關系的研究中，多數學者研究[38,41,44-45]表明，治療前高Ktrans值是提示NPC放化療局部控制和療效的良好預測指標。這是由于Ktrans反映腫瘤組織微血管灌注情況，較高的Ktrans水平多提示腫瘤微血管密度大、血管成熟度差、血管壁滲透性高，因此這類腫瘤灌注豐富，腫瘤細胞含氧量高，治療效果佳。Ve值與細胞容積空間有關，可以反應組織細胞壞死及分化程度，多個預測NPC長期預后的研究[30,41,43,46]說明治療前Ve值是其獨立預測因素，Ve值高的患者治療失敗率大，這可能與腫瘤具有較大的侵襲能力有關。由于Ve值越高，血管外細胞外間隙越大，表明組織細胞壞死程度越高，抑或表明腫瘤細胞容積越大，所需的氧氣越多，提示腫瘤的分化程度差，惡性程度高，治療效果不佳。Kep代表從組織到血管的回流速率常數，與組織血管的滲透性和表面積有關，CHAN 等[41]對NPC患者實行同步放化療的研究顯示，治療前Kep與OS呈正相關，是NPC患者OS的預測因素。高水平的Kep提示組織毛細血管高灌注及高滲透性，具有較高Kep值的患者血流分布更廣、化療藥物濃度更高、血漿與血管外藥物交換率更高，故療效也越好，這可能也是反應良好的NPC患者Kep值較高的內在原因。以上研究提示DCE-MRI定量參數在治療前預測NPC 療效和預后方面具有重要應用價值，能夠幫助醫師選擇更合適的治療方案。

2.3 應用DCE-MRI影像組學預測NPC療效

DCE-MRI 影像組學在每種類型的癌癥中不斷應用[47-49]，并且結果支持其在腫瘤成像應用的可靠性。ZENG等[47]基于DCE-MRI的影像組學預測乳腺癌療效的研究顯示影像組學可以有效預測治療反應，且有意義的臨床病理指標結合影像組學構建的融合模型的總體臨床效益最高。LI 等[50]建立了一個基于DCE-MRI 的影像組學、臨床分期、T 分期和尼妥珠單抗治療的多維度諾模圖模型，以預測晚期NPC 患者的PFS 以及對患者進行風險分層，結果顯示聯合應用Ktrans和Ve圖像的影像組學特征比單獨使用Ktrans或Ve圖像顯示出更好的預測性能，并發現臨床危險因素和影像組學特征存在互補作用，多維度諾模圖預測PFS的效能優于影像組學模型，充分提高了預測效率，表明其有望成為預測晚期NPC 患者預后的新生標志物。BOLOGNA 等[51]基于常規MRI的影像組學研究亦證實，影像組學特征與臨床特征相結合可為準確評估NPC預后提供更多信息。以上研究說明基于不同維度（個體、組織、細胞及分子等）特征構建聯合模型將是未來的發展趨勢。目前，DCE-MRI 影像組學特征在NPC 療效預測領域的探索僅處于起步階段，相關的研究過少，進一步開展更多研究去建立和驗證DCE-MRI 影像組學聯合模型對NPC療效的預測性能是必要的。

3 總結與展望

IVIM 和DCE-MRI 不同于常規MRI 檢查，它們所提供的功能性信息能夠反映組織的微觀病理改變，在預測NPC療效和預后方面展現出一定的應用價值，可幫助臨床醫生全面地了解病變特性，為患者制訂精準的治療方案，獲得更好的療效。目前研究暴露出IVIM 和DCE-MRI 的部分參數在預測療效性能不一致的問題，癌癥的治療方法、評估療效的標準可能是其影響因素。隨之發展起來的影像組學提高了預測腫瘤療效的準確性，在術前評估NPC療效有著巨大的潛力。以往NPC 的影像組學研究大多集中在常規MRI序列[51-53]，基于功能MRI 參數圖的影像組學研究甚少，此外，由于缺乏標準化的參數采集、影像組學方法不一致和缺乏外部驗證等限制，其尚未應用于常規臨床。因此，未來需要向多中心、大樣本、規范化、標準化的方向不斷探索，并聯合多學科的研究數據，建立起更準確可泛化的NPC療效預測模型，為臨床制訂個體化治療方案提供幫助。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：王麗君設計構思本綜述的框架，指導文章撰寫，對稿件重要內容進行了修改，獲得了遼寧省醫學教育研究項目的資助；王楠起草和撰寫稿件，獲取、分析和總結本綜述的文獻。全體作者都同意最后的修改稿發表，都同意對本綜述的所有方面責任，確保本綜述的準確性和誠信。