基于功能磁共振成像技術的頸椎病中樞重塑機制研究進展

張文娣，陳朝暉*，王婷婷，方杰，林永艷，余洋洋，梁穎，朱妍青

作者單位：1.安徽中醫藥大學針灸推拿學院，合肥 230012；2.安徽中醫藥大學國醫堂，合肥 230061；3.安徽醫科大學第一附屬醫院放射科，合肥 230022

0 前言

頸椎?。╟ervical spondylosis, CS）是臨床常見的肌肉骨骼系統疾病，是在頸椎間盤退變的基礎上繼發相鄰結構病理改變，進而產生頸項部疼痛、活動受限、肢體麻木、力量減退及眩暈等臨床癥狀[1-2]。隨著人們生活方式和娛樂方式的改變，該病有年輕化和發病率增高的趨勢，患者的生活質量和情緒健康受到嚴重的影響[3-4]。相關研究表明CS患者除了運動系統的功能障礙外，神經系統也會發生適應性的改變和重塑，這在該病的發生進展和治療康復方面起著關鍵作用[5-6]。近年來隨著醫學影像技術的發展，尤其是fMRI 技術在臨床的推廣應用，為CS 中樞機制的研究提供了新的機遇，由于其無創、動態、高分辨率等特性在CS 患者功能障礙的評估、療效判定和預測預后方面發揮了重要的作用[7-9]，相關研究現主要集中在CS 慢性頸髓壓迫、CS 慢性頸痛和頸性眩暈等方向。本文就fMRI 技術在CS 中樞研究的不同方向進行綜述，以期為今后臨床上診治該病以及預測預后提供更多的影像學證據。

1 fMRI原理及應用優勢

fMRI技術又被稱為血氧水平依賴的功能磁共振成像（blood oxygen level dependent-fMRI, BOLD-fMRI），是研究疾病中樞損害與代償機制的熱門影像學技術之一，原理是利用磁共振檢測神經元活動時的血流動力學改變并進行造影，當神經元活動時，血液流動帶來氧氣和營養物質，引起氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白含量變化，尤其是后者，影響磁場特異性改變。具體表現為皮層神經元活動增強時，脫氧血紅蛋白含量降低，腦區信號升高，反之則表現為腦區信號降低[10-11]。

fMRI 技術依據測試時患者的狀態不同分為任務 態fMRI（task state, ts-fMRI）和 靜 息 態fMRI（resting state, rs-fMRI）,其中ts-MRI 記錄的是與指定任務或刺激相關的腦區運動，包括不同的運動、思維活動等，進而了解腦部功能定位和相互作用。rs-fMRI 則是顯示靜息狀態下大腦神經元的活動，在圖像采集過程中要求患者閉上眼睛、靜止放松、保持清醒且不主動思考。其中rs-fMRI包含不同數據處理方法，常用于CS 研究中的有低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、腦功能網絡連接以及圖論分析方法（graph methods, GM）。其中ALFF 可反映CS 患者腦局部神經元的自發性活動狀況，ReHo 則在此基礎上顯示腦特定區域體素與鄰近體素神經元自發性活動的時間序列一致性。功能網絡連接則通過預先選定感興趣區或種子區，觀察患者腦特定區域與其他腦區間的功能連接情況。GM 則是當前腦科學研究的熱點，通過構建復雜的腦網絡模型來評估患者大腦的內在功能改變[12-13]。

2 fMRI在CS中的應用

2.1 fMRI在CS慢性脊髓壓迫中的應用

脊髓型頸椎?。╟ervical spondylotic myelopathy,CSM）是CS 中最為嚴重的一種類型，由于脊髓慢性受壓可能會導致患者損傷平面以下嚴重的感覺、運動及二便障礙。部分患者會有臨床癥狀及功能障礙程度與脊髓損傷程度不一致、脊髓減壓術后患者功能恢復不理想等問題，表明CSM患者不僅存在脊髓層面的損傷，還涉及腦結構和功能的損害，且高位中樞的可塑性也是患者損傷后感覺、運動功能再學習的神經基礎，在此方向上的研究較為豐富和成熟[14-16]。

2.1.1 慢性脊髓壓迫患者激活腦區的改變

CSM患者腦功能的研究最初是基于ts-fMRI與健康志愿者進行組間比較以及在脊髓減壓術前后進行組內比較，研究腦區集中在感覺、運動及相關皮層，任務設置則包括手指敲擊、對指運動或屈伸腕運動等，但研究結果顯示相應腦區的激活程度和激活 體 積 有 所 差 別。HRABáLEK 等[17]以7 名CSM 患 者為研究對象，采集患者術前和術后6 個月的屈伸腕運動下的腦區激活改變情況，結果顯示術前運動區背側和鄰近的次級運動和感覺區、雙側輔助運動區、前扣帶回、初級聽覺皮層、基底節區、丘腦和小腦均明顯激活；手術后，大部分區域的皮質激活減少。BHAGAVATULA 等[18]選取17 名CSM 患者和12 名健康志愿者（對照組），觀察手指敲擊任務下的腦區激活情況，發現術前患者左側中央前回激活高于對照組，表明術前存在損傷后的皮層過度募集；術后6個月患者左側中央前回激活降低，但仍高于對照組，且術后左側中央后回、運動前區和輔助運動區也均被激活，患者術后腦區激活的改變與上肢靈巧性和精細運動的改善密切相關。RYAN 等[19]使用ts-fMRI 研究22 例慢性頸髓受壓患者運動網絡的重塑，結果卻有所不同，患者術后6 周及6 個月在手指敲擊任務下對側和同側運動網絡均發生重塑，表現為運動前皮層和輔助運動區的募集增加，作者認為這種腦區可塑性在患者術后功能恢復中至關重要。與此同時，研究發現CSM 患者腦功能重塑與脊髓狀況及患者功能障礙程度顯著相關，CRONIN 等[20]基于ts-fMRI 的研究證實頸髓壓迫程度與手指敲擊任務下運動皮層和皮層下腦區激活水平間存在正相關，提出腦區的異常激活擴張是對頸髓損傷的代償性補充；此外，作者還發現改良后的頸脊髓功能評分法（Japanese Orthopaedic Association Scores, JOA）（日本骨科協會推薦）評分較高、功能活動良好的患者，運動腦區的激活程度更低。CSM任務態下腦區激活的改變還被用來預測患者預后，如宋彥澄等[21-22]基于右手對指任務下發現，CSM患者減壓術前左側中央前回與中央后回的激活體積比值可為術前患者功能障礙水平及術后功能障礙恢復提供重要信息，當兩者激活比值≤3.656時，表明患者預后良好，兩者激活比值＞3.656時，代表患者預后功能恢復不佳，這部分患者的術后康復也將作為關注的重點。

除了在特定任務下的腦功能改變，CSM 患者在靜息狀態下也存在腦區神經元自發性活動的異常，且由于降低了任務刺激帶來的干擾，使得檢測結果更具有準確性[23]。TAKENAKA 等[24]利用ALFF 分析技術探究40 例CSM 患者靜息態腦功能的改變情況，患者組術前在雙側初級感覺運動區和左側視覺皮層有ALFF的增高，在術后均發生降低，表明患者腦區自發的異常電活動趨于正常；且相關性分析顯示，術前較高的ALFF 與患者術后6 個月患者自我報告的上肢功能障礙較大改善有關，因此ALFF 可作為除年齡、病程、功能障礙、頸髓損傷程度外CSM患者術后神經功能恢復的良好定量指標。CSM患者的大腦運動皮層的可塑性與臨床癥狀之間也具有相關性[25]，ZHAO 等[26]對54 例CSM患者進行靜息態ALFF研究，結果顯示患者左側運動區、雙側額上回ALFF增高；且在脊髓損傷程度匹配后，患者的JOA評分越低即功能越差，患者左側中央前回運動區的zALFF值（z-score標準化后的ALFF值）越大，這或許是由于癥狀更嚴重的患者會啟動更多的皮質重組來彌補功能的不足。除ALFF外，通過fMRI中的ReHo分析技術也可以了解CSM患者大腦靜息狀態下的功能活動情況，TAN等[27-28]對21名CSM患者和21名健康志愿者進行rs-fMRI腦神經元活動的ReHo檢查，同時評估ReHo 值與JOA 評分和頸椎功能障礙指數（neck disability index, NDI）評分之間的相關性。結果顯示在脊髓減壓手術后，原本較低的左側初級感覺運動皮層ReHo 值增加，本來較高的右側頂上小葉的ReHo 值降低；且脊髓減壓前后患者異常的ReHo 值區域與臨床功能障礙評分間均無顯著相關性，這一結果也表明了CSM感覺運動網絡的區域一致性被破壞。

基于以上文獻，我們發現無論在任務狀態還是靜息狀態下，CSM 患者的腦區激活情況均發生了改變。以上研究結果不盡相同，考慮可能與各研究任務選取差異、研究對象異質性等原因有關。不過更多的學者還是認同CSM 患者相較于健康人存在皮層代償性擴張和激活增加，且異常的腦區活動會在手術干預后趨向恢復正常，但這種正?；膬A向并不一致，也未完全明確。此外，CSM 患者腦區激活的變化也與其功能障礙程度、脊髓損傷程度存在相關性，可為預后提供更多的信息。

2.1.2 慢性脊髓壓迫患者腦區間功能連接的改變

CSM 患者腦區間功能連接情況的研究主要集中在感覺運動皮層，研究結果也有所差異。HOLLY 等[29]選取36 名患者和17 名志愿者作為研究對象，發現頸部功能障礙程度越高，即NDI 評分越高，患者感覺運動腦區異常功能網絡連接越多，尤其是中央前回、中央后回、額上回和輔助運動區。MARKERS 等[30]研究CSM 患者初級體感覺皮層功能連通性重組與頸髓慢性微損傷間的關系，結果卻有所不同，研究顯示CSM組左側感覺皮層手區域、左側感覺皮層腿區域、右側感覺皮層胸區域、右側感覺皮層腿區域與全腦多個腦區之間的功能網絡連接降低；且腦區異常損害與頸髓微結構損傷間存在同步性和正相關。此外，一些研究者基于丘腦、海馬、視覺中樞、腦默認網絡作為種子點，發現種子點與其他腦區在功能連接上也具有術前與術后適應性的改變[31-32]。綜上，CSM 患者在感覺皮層、運動皮層、視覺皮層、認知相關皮層均存在功能網絡連接的改變，這可能是患者產生相應臨床癥狀的中樞病理基礎。

2.2 fMRI在CS慢性頸痛及不良情緒中的應用

疼痛是CS 常見的臨床表現之一，還可伴有肩背上肢部的疼痛、無力、麻木等癥狀[33]，當時間超過3 個月逐漸發展為慢性頸痛。除疼痛本身給患者帶來的不適外，較長的病程、反復發作的特性，以及伴發的感覺、認知、記憶和情感處理功能障礙，可能對腦組織產生累積性的損傷，并引起負性情緒如焦慮、抑郁以及睡眠障礙問題[34-36]。

2.2.1 慢性頸痛患者激活腦區的改變

CS 慢性頸痛和其他慢性疼痛類似，會伴有大腦的結構和功能變化[37-38]。YU 等[39]對25 例CS 慢性頸肩痛的患者和20 例健康志愿者進行fMRI 觀察，結果顯示患者腦區異常自發性活動的特點表現為雙側額中回ReHo值明顯升高，左側島葉、額上回、中扣帶回、補充運動區、右側中央后回、頂上小葉ReHo 值明顯降低，這些區域參與構成默認模式網絡前部、扣帶回-島葉網絡和感覺運動網絡，表明患者提高的痛覺可能與減少疼痛處理相關腦區的活動有關；并且大腦的這種異?；顒颖憩F出左半球優勢的特點，可能與患者以右利手為主有關。YUE 等[40]則利用ALFF 技術觀察28 例慢性頸肩痛患者，結果證實參與疼痛感知和調節的多個腦區，包括小腦后葉、額上回內側、顳中回、扣帶回等均有改變，且額上回內側的ALFF值與視覺模擬評分（visual analogue scale, VAS）呈正相關，表明ALFF是反映患者疼痛程度的有效指標。綜上，靜息態ALFF 和ReHo 兩個指標會在慢性頸痛患者的感覺運動與疼痛調節相關腦區發生變化，可作為患者疼痛癥狀的神經影像學指標。

2.2.2 慢性頸痛患者腦區間功能連接的改變

除對患者腦區異常激活的觀察外，更多研究集中在CS 慢性頸痛腦區功能連接改變方面，通過選取特定種子區域進行觀察[41]。前扣帶回（anterior cingulate cortex, ACC）是疼痛傳導通路上的關鍵樞紐，徐亞卡等[42]以前扣帶回前部和前扣帶回后部為感興趣區，利用rs-fMRI 研究CS 慢性疼痛患者的功能網絡連接改變情況。結果顯示，前扣帶回與全腦多個腦區的功能連接出現異常，且前扣帶回后部出現異常連接的腦區數目更多、范圍更廣，涉及疼痛感知、認知執行、情感和記憶等多個腦功能區域。背外側前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）是患者腦功能變化中的關鍵樞紐，參與記憶、注意、執行等相關功能，IHARA 等[43]以DLPFC 作為種子區，觀察20 例慢性頸痛患者的腦功能連接情況，同時探討相關異常連接與患者恐懼回避信念及疼痛程度之間的關系。結果顯示，患者右側DLPFC 與右側前島葉皮層之間的連接明顯增強，且與恐懼回避信念指數——恐動癥Tampa 量表評分呈正相關。COPPIETERS 等[44]利用fMRI 探究杏仁核-腹側額葉回路在女性慢性頸痛患者疼痛超敏反應中的作用，結果顯示，在靜息狀態下，女性患者相較于健康對照組的左側杏仁核與左側額蓋部功能連接增強，這與內源性的疼痛抑制呈正相關；此外，左側頂葉上皮質（涉及注意力）與雙側中央前回間的連接增強，與痛覺過敏呈正相關，表明杏仁核-腹側額葉回路參與了慢性頸痛患者疼痛超敏反應的維持。除上所述，中腦導水管周圍灰質（periaqueductal gray, PAG）作為中樞神經下行疼痛調節系統調節痛覺的重要環節及內源性疼痛抑制的關鍵區域，也是研究中重要的種子區之一。YU 等[45]對比健康志愿者，探討14 例慢性頸肩痛患者PAG的功能連接異常模式，結果顯示患者PAG與右側眶額下回、緣上回/中央后回、殼核和左前扣帶回皮層與之間的功能連接增加，與右側舌回/枕葉皮質之間功能連接顯著減少。XU 等[46]利用fMRI基于PAG的腦功能連接情況進行研究，卻發現患者相比較于對照組有著廣泛的基于PAG的功能連接下降，包括左側額上回內側、雙側島葉后側和扣帶回在內；在采用針灸干預后，可使患者PAG與島葉后側間的功能連接增強，這也與疼痛災難化量表評分的降低相關，證實了針灸可以通過激活下行疼痛調節系統，啟動內源性鎮痛物質的釋放，抑制來自外周的疼痛信號，最終促進女性慢性頸肩痛患者的PAG-島葉后側功能通路正?；?。沈巍等[47]利用rs-fMRI 技術研究慢性頸痛患者疼痛-情緒調控區域的腦功能連接，顯示針刺治療后可顯著降低患者初級軀體感覺皮層和體感聯合皮層的中央后回向腦島的痛覺輸入，降低傷害性痛覺超敏反應維持的中扣帶回和腦島的功能連接，降低背內側前額葉/前扣帶回等認知區域和中腦腹側被蓋區的功能連接，提示針刺具有調節疼痛-情緒相關腦區的功能連接的作用。

值得注意的是，上述功能連接指標是基于腦功能的時間穩定性假設上，但實際患者的腦功能變化會隨著時間推進而波動，而動態功能連接密度（dynamic functional connectivity density, dFCD）指標則更能表明慢性頸痛患者腦功能連接的動態變化，反映腦區或體素整合信息的能力。NI 等[48]通過分析患者dFCD 變化與疼痛強度、頸椎功能障礙以及不良情緒間的關系，發現慢性頸痛患者相較于健康對照組在前扣帶回皮層、枕葉、顳葉和小腦的dFCD值明顯增加。且前扣帶回和扣帶旁回、左梭狀回及顳下回與患者頸部疼痛程度、對情緒和日常生活的影響顯著相關，表明這些與疼痛處理和情緒反饋相關的腦區dFCD 值變化可以作為慢性頸痛患者疼痛、頸部功能障礙和負性情緒的有效神經影像學標志物。從以上文獻可以得知，慢性頸痛患者感覺、運動、認知、記憶和疼痛處理相關腦區的功能連接表現出異常改變，但縱向研究如針刺、運動、手法、理療等常用干預手段的中樞調節機制研究仍較少。

2.3 fMRI在頸性眩暈中的應用

頸性眩暈是指由頸源性因素導致的以眩暈為主，伴發其他自主神經癥狀的疾病。關于頸性眩暈的發病機制，包括椎基底動脈供血不足以及頸部本體感覺障礙兩類學說，兩類學說均認同前庭中樞發生功能重塑，并且認為這種改變可能是對眩暈時人體空間位置異常的代償[49-51]。

張陽等[52]選取22 例頸性眩暈患者進行局部腦活動變化觀察及與眩暈病程、眩暈程度的相關性研究，結果顯示頸性眩暈患者雙側顳上回和左側緣上回ALFF值降低，而雙側小腦的ALFF值增高，且研究結果發現患者病程、VAS 評分和眩暈殘障程度評分與雙側顳上回ALFF 值呈負相關，與雙側小腦的ALFF 值呈正相關，表明頸性眩暈患者相關腦區的ALFF 值變化可作為臨床癥狀與功能障礙的影像學指標之一?？锎淞⒌萚53]使用fMRI中的功能網絡連接分析技術與ReHo分析技術研究頸性眩暈患者腦區長程功能連接和短程功能連接的改變，結果顯示在長程功能連接上，患者組左側枕中回與左側顳中回、左側額上回與左側后扣帶回間的正向功能連接顯著增加，表明頸性眩暈患者可能存在視覺中樞的補償和腦默認網絡異常狀態；此外，左側額中回與小腦蚓部_4_5 之間的負向功能連接減低，左側輔助運動區與小腦蚓部_3 也為負向功能連接，表明頸性眩暈患者的大腦執行決策皮層與脊髓小腦間功能連接減弱，頸性眩暈患者不能像健康人一樣協調兩腦區的功能來控制軀體運動。而在短程功能連接方面，患者表現為左側輔助運動區的zReHo 值（經Fisher-z 變換處理后的ReHo值）顯著增加，雙側額上回內側主要是前輔助運動區的zReHo值顯著降低，由此也可推測頸性眩暈患者腦區間長程功能連接與局部神經元的短程連接間可能存在代償互補效應。中醫推拿手法也被證實可通過干預相關腦區緩解頸性眩暈患者眩暈癥狀和程度，王婷婷[54]利用ALFF 技術觀察理筋正骨手法治療頸性眩暈患者的中樞功能變化情況，結果顯示理筋正骨手法單次治療后即可緩解頸性眩暈患者眩暈程度及頸部疼痛，主要是通過干預患者右側小腦1、2 區、右側顳下回/顳中回、腦干、雙側小腦9 區、右側海馬旁回、左側顳下回/顳中回、右側顳枕部梭狀回、右側顳中回/右外側枕皮層等網絡腦區活動來發揮作用。從以上研究可知，頸性眩暈患者的中樞重塑改變與既往其他類型眩暈機制研究結果類似，包括顳上回、緣上回、島葉、頂下小葉等位置在內的前庭皮層會出現功能活動的減弱，而雙側小腦增強的自發神經活動是作為前庭皮層的代償，以糾正眩暈的進展。

3 總結與展望

綜上所述，基于fMRI 技術可有效反映CS 患者腦功能重塑的特征，相關研究主要集中在CS 慢性脊髓壓迫、CS 慢性頸痛及頸性眩暈3 個方向，CS 患者相關腦區具有異常自發活動、功能連接變化及腦網絡改變等表現，這為了解CS的中樞機制、探索新的診療策略及判斷預后提供了重要幫助，涉及腦區也可為未來基于中樞治療CS的靶點選擇提供參考。

與此同時，現有研究也存在著局限和不足，如大部分研究樣本量并不充足、研究對象納入的異質性、設備與檢測方法的差異、分析方法的不同等，這些也使得研究結果具有分歧。未來應注重研究方案設計的科學性，納入充足的受試者進行試驗，同時注重對功能障礙程度不同、性質不同的患者進行分類研究；增加對非手術方法干預CS 的中樞機制研究；且本文僅對CS 患者腦功能改變的情況進行綜述，未來還需進行多模態的縱向觀察研究；此外，進一步拓展當前的分析工具，結合大數據與人工智能技術，系統建立CS 的腦網絡模型，注重對患者中樞重塑進行動態性、多層次網絡分析將會是今后的研究熱點。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：陳朝暉設計本研究的方案，對稿件的重要內容進行修改；張文娣起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的數據；王婷婷、方杰、林永艷、余洋洋、梁穎和朱妍青收集、解釋相關數據，對稿件的重要內容進行修改；陳朝暉和張文娣獲得安徽省高校自然科學重點研究項目、安徽中醫藥大學自然科學項目資金資助。全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。