神經內分泌腫瘤發病的代謝危險因素

張 婕， 畢宇芳

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌代謝科 上海市內分泌代謝病研究所國家代謝性疾病臨床醫學研究中心（上海） 國家衛健委內分泌代謝病重點實驗室上海市內分泌腫瘤重點實驗室，上海 200025）

神經內分泌腫瘤 （neuroendocrine neoplasm,NEN）是一類罕見的腫瘤，起源于肽能神經元和神經內分泌細胞，并表達神經內分泌標志物。 這些腫瘤可發生于全身各個部位，其中最常見的是消化系統（約70%）和呼吸系統（25%～30%）[1-2]。 NEN 大多是散發性，但也可能具有遺傳性，與多發性內分泌腺瘤病1 型 （multiple endocrine neoplasia type 1,MEN1）等綜合征相關[3]。 根據Ki67 指數、有絲分裂計數和分化程度的評估，NEN 可大致分為高分化的神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor, NET）和低分化的神經內分泌癌（neuroendocrine cancer, NEC）[4]。大多數NEN 的免疫組織化學檢測結果顯示典型的神經內分泌標志物，如嗜鉻粒蛋白A 和突觸素[5]。一些NEN 被認為具有功能性， 可以分泌胃泌素、胰島素、胰高血糖素和血管活性腸肽等激素，導致特征性的臨床綜合征[6]。 此外，NEN 還可能保留神經內分泌細胞產生和分泌5-羥色胺的能力， 引發腹瀉、外周血管擴張、支氣管收縮和心血管病等特征性綜合征，即類癌綜合征[5,7-8]。 手術是該疾病可行的最佳選擇， 局部疾病的5 年生存率為78%～93%， 轉移性疾病的5 年生存率為19%～38%[7,9]。然而，對于局部晚期或轉移性疾病，手術治療并不能有效根治， 此時可以采用廣泛的全身治療手段，包括生長抑素類似物（somatostatin analog，SSA）、 分子靶向治療 （如依維莫司和舒尼替尼）、 肽受體放射性核素治療 （peptide receptorradionuclide therapy，PRRT）和化療（如卡培他濱和替莫唑胺）。

雖然目前一些流行病學研究對NEN 的發病率進行了描述，但由于難以獲取重要且清晰的數據進行分析，并且罕見腫瘤風險因素的證據本身就面臨著重大挑戰， 對于NEN 來說尤為如此。 在腫瘤領域，NEN 是一缺乏參考標準和研究資金的領域，因此導致關于NEN 危險因素的研究數量有限[10]。 目前， 針對NEN 危險因素分析的研究主要采用病例對照設計，并且幾乎都在歐美國家進行。 這些研究指出，一些危險因素可能與NEN 的發生相關，包括任何腫瘤家族史、吸煙和飲酒習慣、高體質量指數（body mass index, BMI）、肉類或脂肪攝入量、某些慢性疾病史（如糖尿?。┮约耙恍┞殬I暴露[11-19]。 需要注意的是，由于NEN 的罕見性和研究限制，對其危險因素的了解仍有待進一步研究和確認。 此外，由于不同地區、不同人群的差異以及其他潛在的影響因素，需要更多大規模、多中心的研究來加深對NEN 危險因素的認識。

在中國，肥胖、糖尿病、脂質異常等代謝性疾病的患病率逐年上升，并與冠心病、腫瘤和全因死亡率之間存在顯著關聯。作為一種特殊罕見的腫瘤性疾病，NEN 近年來的患病率也有所增加， 部分原因是腫瘤篩查和NEN 分類的改進[1,7,20-21]。 一項針對美國65 971 例NEN 患者的調查研究發現，經過年齡調整后，NEN 的發病率增加了6.4 倍，達到每6.98 例/10 萬人[1]。 此外，一些流行病學數據顯示，某些代謝因素與特定部位的NEN 密切相關。 例如，糖尿病和肥胖與胃腸胰內分泌系統（gastro-entero-pancreatic，GEP）的NEN 發展存在關聯，而膽囊功能受損（如膽結石和膽囊切除術）與小腸NEN 有關[22-23]。

確定NEN 可能改變的危險因素非常重要，這與疾病的篩查、預防和預后評估密切相關。因此，肥胖、 血糖和血脂等常見可控代謝因素對NEN 的發生和發展是否會產生影響已經引起了臨床醫師的格外關注。 下文將通過循證醫學數據簡要探討肥胖、糖尿病/高胰島素血癥和脂質改變與NEN 之間的相關性。

糖尿病/高胰島素血癥與NEN

在Capurso 等[16]的病例對照研究中，針對散發性胰腺NEN 患者， 發現近期糖尿病不僅是腫瘤形成的獨立危險因素，而且還影響腫瘤的發展。 研究還發現，2 型糖尿病與肺類癌胸膜浸潤頻率的增加也存在相關性[24]。 此外，一項針對美國740 例NEN患者的病例對照研究也發現， 糖尿病是胃NEN 的一個重要危險因素， 尤其對女性影響更為顯著[11]。在另一項單中心的病例對照研究中， 對比了96 例分化良好的GEP-NET 患者和96 名來自一般人群的匹配對照， 發現GEP-NET 患者的空腹血糖顯著高于對照人群[25]。 然而，目前針對糖尿病及血糖與NEN 相關性研究結果并不一致。 另一項由Pyo 等[26]進行的回顧性病例-對照研究發現， 糖尿病并不是直腸NEN 的獨立危險因素， 與非糖尿病組患者相比，糖尿病組患有直腸NEN 的優勢比（95%置信區間）為0.943（0.347～2.566），導致這一陰性結局可能與該研究中糖尿病組直腸NEN 患者數量過低有關。 在該病例-對照研究中，總直腸NEN 為102 例，其中非糖尿病組98 例，糖尿病組僅4 例，由于糖尿病組直腸NEN 患病率過低， 使得在計算優勢比時統計學效能較低，且95%置信區間較廣，容易產生偏倚。其次，該研究為回顧性研究，不能較為準確推斷糖尿病和直腸NEN 的患病孰先孰后，因此，需要病例數更大的前瞻性人群去探討糖尿病與NEN 的因果關系。

眾所周知， 葡萄糖水平升高是反映糖尿病患者疾病嚴重程度的臨床主要代謝指標， 體內的高糖狀態是目前已確定的、 導致體內多種腫瘤發生的重要危險因素，NEN 也不例外。 另外，胰島素抵抗和胰島素相對缺乏也是糖尿病發生、 發展的病理生理學基礎，因此，體內胰島素水平可能參與腫瘤的發生。 由此推斷， 除高糖狀態外， 糖尿病與NEN 相關的可能機制之一是體內高胰島素血癥狀態， 因為該狀態可以通過促進腫瘤細胞的有絲分裂特性來促進腫瘤生長[27]。 此外，一些具有內分泌功能的NEN， 如胰高血糖素和生長抑素瘤，可以誘導高血糖，并與更高的糖尿病發病率相關；另外，某些NEN 的治療方法，如SSA 和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑，也可能導致糖代謝障礙和胰島素抵抗[28]。

肥胖與NEN

許多研究表明，肥胖本身將導致腫瘤風險的增加，其可能機制包括胰島素抵抗、體內較高的胰島素樣生長因子、內源性類固醇的產生、慢性炎癥狀態。 NEN 作為腫瘤的一種特殊類型，其發病同樣也受到肥胖的影響。在進行減重手術前的常規內鏡評估中，多次觀察到胃NEN 的發生率顯著增加，肥胖患者為0.23%～0.358%， 而普通人群僅為0.001%～0.002%。從機制上講，這可能與胃NEN 相關的胃萎縮和G 細胞增生的增加有關[29-33]。研究也表明，幽門螺桿菌的定植通過誘導多種信號通路導致萎縮性胃炎和腸嗜鉻蛋白樣細胞增生與胃NEN 的發生有關[34]。 此外，在Santos 等[25]的研究中，向心性肥胖被報道為分化良好的GEP-NET 的危險因素。Leoncini 等[35]對NEN 的危險因素進行了薈萃分析，其中3 個病例對照研究中有2 個表明BMI 與胰腺NEN 相關，調整后的總效應值為1.37（95%置信區間：0.25～7.69,P＜0.001）。

盡管觀察到肥胖是NEN 的危險因素， 但同時也確定NEN 與導致體重增加的營養狀況變化有關。 實際上，與一般人群相比，GEP-NEN 患者的整體營養狀況較差[36]。 在某些情況下，體重增加也可能是內分泌活性NEN 的生物學后果， 而不是腫瘤發生的危險因素。 首先，有報道稱肺促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）的異位分泌會導致庫欣綜合征及相應的體重增加[37-39]。 有研究報道在918 例GEP-NET 和胸椎NET 中， 異位ACTH 分泌發生率3.2%，并與患者生存率較差相關[40]。 在這些情況下，通過手術切除等明確治療措施可減輕體重。 其次，胰島素瘤也是一種罕見的腫瘤，患者在試圖通過過量攝入食物來緩解低血糖癥狀時，體重會進行性增加[41-42]。 再次，還存在一種罕見且復雜的小兒疾病，稱為下丘腦功能異常、通氣不足和患有自主神經調節異常 （rapid-onset obesity with hypoventilation, hypothalamic dysfunction, and autonomic dysregulation，ROHHAD）綜合征，該綜合征僅在兒科人群中報道，通常最初表現為體重迅速增加，并且由于中樞呼吸驅動功能受損，可能迅速導致呼吸困難。 ROHHAD-NET 患者通常表現為神經嵴源性腫瘤，例如神經節神經瘤[43]。 因此，在未來研究肥胖與NEN 之間的相關性時， 需要特別關注這種關系是否具有因果關系， 并排除由NEN 引起的潛在體重變化的影響。

脂代謝異常與NEN

脂質代謝異常與癌癥之間的關系被廣泛認可，并得到了體外研究的支持。 在腫瘤中，脂質穩態參與調節新生血管形成，尤其是膽固醇代謝和膽固醇氧化產物氧甾醇。氧甾醇能夠直接促進腫瘤細胞生長，間接降低抗腫瘤免疫反應，并抑制樹突狀細胞向淋巴器官的遷移，從而促進腫瘤生長[44]。 因此，脂質被認為是腫瘤發展的潛在危險因素。 然而，迄今為止， 只有少數研究評估了脂質改變在NEN 中作為危險因素的作用。

一項前瞻性研究包括60 例小腸腺癌患者和80 例小腸NEN 患者， 旨在評估肉類和脂肪攝入與腫瘤發展的關系[45]。 該研究進行了8 年隨訪，發現總脂肪攝入量最高的組別人群患小腸NEN 的風險高于最低組別人群。 此外，對連續數據的分析結果證實了飽和脂肪攝入量與小腸NEN 之間的顯著相關性。 膽固醇通過生成膽汁酸可以誘導DNA 損傷釋放活性氧，被認為是其中的潛在機制之一[46]。 在一項韓國的回顧性病例對照研究中，以102 例直腸NEN 患者作為病例，以韓國三星醫療健康促進中心的52 583 名接受結腸鏡常規檢查的健康者作為對照， 發現直腸NEN 患者的膽固醇水平明顯高于健康對照組[26]。 另一項橫斷面觀察性病例對照研究納入109 例1 級或2 級的GEP-NEN 患者和109 名與之年齡、性別和BMI 匹配的健康受試者，結果顯示GEP-NEN 患者的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平明顯高于對照組（P＜0.001），而高密度脂蛋白膽固醇則低于對照組（P=0.034）[47]。 另外，一項多中心的病例對照研究納入148 例GEP-NEN 患者和210 例與之匹配的甲狀腺癌患者作為對照， 分析GEP-NEN 的潛在危險因素。 研究發現， 在GEPNEN 患者中， 高甘油三酯血癥的比例高于對照組（24.3%比13.8%，P=0.011）[48]。

對于一些具有內分泌功能的NEN，如嗜鉻細胞瘤或副神經節瘤 （pheochromocytoma and paraganglioma, PPGL），也有研究評估了這些患者的脂質水平。 一項回顧性研究納入54 例PPGL 患者，觀察術前和術后脂質水平，評估兒茶酚胺與脂質水平之間的相關性[49]。 該研究發現，46%的患者存在高脂血癥；94.4%的患者術前血清和尿腎上腺素水平升高，與總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高相關；有趣的是，手術切除PPGL 后，總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平有所改善。盡管目前的研究不能確定脂質改變與PPGL 之間的因果關系， 但對PPGL 患者的血脂進行篩查和監測似乎是一種合適的臨床評估和預后手段。 需要注意的是，以上提到的脂質改變作為NEN 危險因素評估的循證醫學證據主要來自于回顧性研究，并且主要集中在特定類型的NEN，如GEP-NEN。 因此，目前還不能準確確定脂質改變與NEN 之間的因果關系。 盡管如此，目前的研究數據揭示了脂質改變與NEN 的相關性，并表明血脂改變在懷疑診斷NEN 和預后評估方面可能起到一定的協助作用。

綜上所述，循證醫學數據顯示，糖尿病、肥胖和高脂血癥等代謝異常將增加NEN 的患病風險，然而，由于NEN 屬于罕見腫瘤性疾病，因此，通過高質量的前瞻性研究去探究其相關性的難度頗高。目前的研究結果大多為回顧性病例-對照研究， 無法探究這些危險因素與NEN 之間確切的因果關系。其次，從臨床出發，探究疾病發生的危險因素最主要目的是為了做好疾病的預防和管理，以期通過危險因素的控制降低疾病的發生風險。針對目前的研究結果，期望能通過控制體重、維持血糖水平、改善異常脂代謝以及采用健康的飲食習慣來降低患NEN 的風險。 最后，希望未來有高質量的前瞻性人群研究去探索更多NEN 相關的危險因素， 并從機制上深入研究其與NEN 之間的關聯， 以期為患者提供更好的預防和治療方案。