超聲造影及相關新技術在乳腺癌診療中的研究進展

閆玉琪，歐 笛，倪 晨，陳 晨，賴 敏，徐 棟，

1.溫州醫科大學研究生培養基地（浙江省腫瘤醫院），浙江 杭州 310022；

2.浙江省腫瘤醫院超聲醫學科，浙江 杭州 310022；

3.浙江中醫藥大學第二臨床醫學院，浙江 杭州 310053；

4.皖南醫學院研究生學院，安徽 蕪湖 241002

2020年全球癌癥統計數據［1］顯示，乳腺癌已經超過肺癌成為全球女性發病率最高的惡性腫瘤且發病率逐年上升［2］，嚴重危害女性健康。提高早期乳腺癌的檢出率并進行及時、有效的治療是降低患者死亡率和提高其生活質量的有效措施。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［3］推薦乳腺X線攝影和超聲檢查作為乳腺病變首選的篩查和診斷方法。乳腺X線攝影在檢出鈣化病灶方面顯著優于其他影像學方法，但對致密乳腺及40歲以下患者診斷的準確度欠佳［4-5］。超聲簡便易行、無創無輻射，結合彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）還可獲得乳腺病灶和區域淋巴結的血供信息。研究［6］表明，腫瘤微血管生成在乳腺癌的發展、浸潤和轉移中起著至關重要的作用，但CDFI僅能檢測直徑大于100～200 μm的血管，導致腫瘤微血管信息往往被忽略。

超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是一種純血池顯像技術，通過向人體內注射增強聲阻抗作用的微泡（約2.5 μm大?。┇@取腫瘤微循環信息，從而對病灶微血管生成等情況進行評估，在一定程度上彌補了常規超聲的不足。另外，超聲造影結合影像組學及分子影像等新技術在乳腺癌診療方面也展現了潛在的臨床應用價值。本文就乳腺CEUS的原理及適應證、CEUS在乳腺癌診療中的應用、CEUS與相關新技術聯合應用的相關進展作簡要綜述。

1 乳腺CEUS原理

CEUS是將含氣顆粒經靜脈或體表注射，通過增加聲阻抗放大血流信號，從而提供病灶微循環信息的一種檢查方法。目前臨床應用以聲諾維（SonoVue）、示卓安（Sonazoid）等第二代造影劑為主，其由聚合物外殼和內部惰性氣體（如六氟化物或全氟丁烷）構成，可在血池中循環更持久，更有利于醫師對病灶進行評估［7］。

2 CEUS在乳腺癌診斷中的應用

2.1 乳腺病灶良惡性鑒別

目前國內常規應用乳腺影像報告和數據系統（Breast Imaging Reporting and Data System，BIRADS）［8］對乳腺病灶進行分類，將超聲表現可疑的病灶歸為BI-RADS 4類，建議對4類及以上病灶進行活檢以明確診斷。然而4類及以上結節惡性比例跨度大（2%～100%），需結合其他無創評估方法進一步提高良惡性分辨力，以減少不必要的穿刺活檢。CEUS通過定性定量評估病灶微循環及灌注情況，對常規超聲進行補充，從而提高診斷的準確度［9］。

既往研究［10-11］表明，乳腺良性病變的CEUS多表現為邊緣清晰，病灶和分支血管無強化或均勻強化、增強范圍接近或小于灰階圖像范圍，與之相反，惡性病變多表現為不均勻向心性強化、增強范圍大于灰階圖像范圍，存在穿支血管等。常規超聲聯合CEUS可優化BI-RADS分類，避免不必要的活檢。Xiao等［12］提出的CEUS五分法對CEUS圖像上的定性特征進行評分，從而對結節的BI-RADS分類進行重新評估，結果顯示，重評BI-RADS的靈敏度、準確度和受試者工作特征曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.969、0.903和0.895，顯著高于單獨BI-RADS評分。賈超等［13］對506個常規超聲歸為BI-RADS 4類的乳腺結節按照最大徑是否大于20 mm進行分組，比較兩組結節良惡性CEUS定性特征并進行賦值繪制受試者工作特征曲線，結果顯示，CEUS賦值評分法對于＞20 mm結節診斷特異度高，可避免不必要的穿刺。超聲定性診斷易受檢查醫師主觀性影響，因此有學者［14-15］利用時間-強度曲線分析軟件對乳腺病變CEUS圖像進行定量研究，主要研究指標包括達峰時間（time to peak，TTP）、峰值強度（peak intensity，PI）、上升支斜率（wash in slope，WIS）、平均渡越時間（mean transit time，MTT）等。Wan等［14］對91例BI-RADS為3～5類病變的CEUS特征進行定量評估，結果顯示，惡性病變較良性病變PI更高、WIS更大、TTP更短。Yin等［15］分析了30例肉芽腫性小葉乳腺炎患者和58例乳腺癌患者的CEUS定量特征，結果顯示，與乳腺癌相比，肉芽腫性小葉乳腺炎的TTP更快、WIS更低。由于CEUS的定量診斷應用受到感興趣區勾畫、參數設置等因素的影響，暫未形成統一的定量診斷標準［4］。

此外，超聲對表現為非腫塊的乳腺癌非常敏感，但特異度相對較低，導致臨床穿刺活檢的增加［16］。CEUS聯合常規超聲對乳腺非腫塊病變（non-mass breast lesion，NML）進行良惡性鑒別可提高診斷的特異度，在避免漏診同時減少不必要的穿刺［17-18］。Zhang等［16］對119例NML的CEUS特征進行定性及定量研究，基于二元logistic回歸分析構建診斷惡性NML的模型，結果顯示，增強程度、增強面積和有放射狀或穿支血管是建立CEUS診斷標準的獨立判斷因素。CEUS聯合常規超聲的BI-RADS分類對惡性NML具有很高的診斷價值，靈敏度和特異度分別為94.6%和77.8%。

2.2 區域淋巴結狀況評估

區域淋巴結狀況常用于指導臨床分期和制訂治療策略，是乳腺癌重要的預后指標之一［18］。乳腺癌前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已逐漸取代傳統的腋窩淋巴結清掃來評估早期乳腺癌患者的區域淋巴結情況，SLNB陰性者可豁免腋窩淋巴結清掃［19］。目前，中國多采用美藍染色定位前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN），但僅使用藍染料進行定位的準確度為66%～94%，假陰性率為0%～12%，且患者易產生過敏反應、局部皮瓣壞死等不良反應［20］。既往研究［21-23］顯示，經皮CEUS能夠追蹤淋巴管走行進而精準定位SLN。Luo等［21］對比經皮CEUS與術中美藍染色識別SLN的識別率，結果顯示，經皮CEUS和美藍染色的識別率分別為95.64%和92.05%，CEUS有望成為藍染料示蹤劑的替代方案。

CEUS可術前無創診斷SLN評估腫瘤負荷，彌補常規超聲的不足。Niu等［24］使用經皮CEUS對cT1-2N0乳腺癌患者的SLN進行檢查，按照SLN增強模式分為均質性（Ⅰ）、特征性不均勻（Ⅱ）、局灶性缺損（Ⅲ）和無增強（Ⅳ），與常規超聲診斷性能進行比較并評估腫瘤負荷，結果顯示，SLN增強表現為Ⅰ和Ⅱ高度提示無轉移，而Ⅲ和Ⅳ模式的轉移可能性較高。對于SLN轉移負荷，100%的Ⅰ/Ⅱ型患者轉移性SLN＜2個。與傳統超聲相比，CEUS增強模式在診斷轉移性SLN方面表現突出（0.813 vs 0.601，P＜0.001）。目前，SLNB使用的適應證仍存在一定爭議［25-26］。因此，能否通過CEUS增強模式對早期乳腺癌患者進行分層，進一步選擇免于SLNB的患者，仍需要其他研究提供更多循證醫學證據。

CEUS引導下SLNB，能夠準確評估SLN狀況，更好地幫助臨床進行決策。Cui等［27］納入7項研究進行meta分析，結果顯示，CEUS引導下SLNB在診斷SLN病理狀態方面的綜合靈敏度為98%，特異度為100%，AUC為0.996 8。

綜上所述，經皮CEUS能夠對SLN進行定位和定性診斷，聯合穿刺活檢能夠更加精準地評估SLN狀況，指導臨床決策為患者提供精準治療。

3 CEUS在乳腺癌新輔助治療效果評估中的應用

新輔助治療是指在手術前使用的全身治療，包括新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）、新輔助內分泌治療和靶向治療等［28］，其目的在于降期手術、增加保乳率、降期保腋窩和獲取藥敏信息等［4］。

目前，評估新輔助治療效果的常用檢查為動態對比增強磁共振成像（dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DCEMRI），但其在金屬植入物和腎功能紊亂患者中使用受限。CEUS使用的超聲造影劑主要經肺部代謝，故無腎臟毒性，還可以克服CDFI無法評估微血流灌注的缺點，在評估新輔助治療效果中有良好的臨床應用前景。Lee等［29］對30例乳腺癌患者在NAC前后進行CEUS和DCE-MRI檢查，并將兩種檢查結果與術后組織病理學檢查結果相對比，以比較兩者在NAC效果評估中的價值，結果顯示，CEUS在療效評估方面與DCE-MRI價值相當。

此外，CEUS是預測乳腺癌患者NAC效果的潛在工具。Sharma等［30］對前瞻性納入30例乳腺癌患者，在NAC前和3個NAC周期的每個周期之后行CEUS，評估CEUS定量參數預測NAC反應的作用，結果顯示，在NAC治療的每個周期中觀察到治療有效者PI平均值降低以及TTP、MTT平均值增加，療效良好者和療效一般者之間的PI、TTP和MTT平均值變化百分比差異有統計學意義。Huang等［31］對143例乳腺癌患者在NAC開始前1周內和2個治療周期后行CEUS檢查，分析CEUS定量參數并通過多元邏輯回歸分析構建了反應良好的預測模型，結果顯示，NAC治療2個周期后療效良好和療效一般患者的直徑、增強最大強度及其變化差異明顯，療效良好組平均TTP變化高于療效一般者組，CEUS參數結合分子亞型構建的模型在預測療效良好方面表現出良好的性能（AUC=0.841）。

雖然多項研究［30-31］結果表明，CEUS參數可用于預測新輔助治療效果，但在使用CEUS進行評估的時機等問題上，仍未達成共識［32-33］。

4 CEUS與新技術

4.1 CEUS與深度學習影像組學

影像組學（radiomics）于2012年由Lambin等［34］首次提出，是對標準醫學圖像中的數據信息進行高通量挖掘，定量分析影像與疾病臨床和生物學信息的關聯，從而構建分類或預測模型的一種方法［35］。利用卷積神經網絡（convolutional neural network，CNN）提取模型訓練過程中所謂的“深度”特征的醫學圖像任務被一些學者稱為深度學習影像組學（deep learning radiomics，DLR）。在CEUS視頻的分析方面，DLR比傳統影像組學和影像科醫師具有更好的診斷效能。Zhu等［36］從兩個中心采集了190個乳腺病灶的CEUS視頻，共提取94個圖像特征，利用影像組學結合XGBoost模型和CNN［使用預訓練的18、34、50和101層3D殘差網絡（ResNet）模型］對CEUS視頻中的乳腺病變進行良惡性鑒別，用AUC評價兩種方法及影像科醫師的診斷效能，結果顯示，CNN中的3D-ResNet-50模型AUC為0.84，診斷效能優于XGBoost模型和影像科醫師。Chen等［37］基于超聲科醫師在時間和特征上通常遵循兩種特定的診斷模式，設計了兩個模塊（領域知識引導的時間注意力模塊和領域知識引導的通道注意力模塊），將領域知識整合到模型中，隨后在由221個患者組成Breast-CEUS數據集上進行模型驗證，結果顯示，3D-CNN模型可以達到97.2%的靈敏度和86.3%的特異度，與領域知識的結合使靈敏度提高了3.5%，特異度提高了6.0%。

基于深度學習的影像組學可對圖像特征進行自動提取和量化，可減少人工分割圖像造成的誤差，有望成為實現精準醫療的重要工具，但是影像組學模型應用于臨床仍面臨諸多挑戰，醫學數據收集的標準化、生物學可解釋性的缺乏等問題亟待解決［38］。

4.2 CEUS與分子成像

超聲分子造影劑能夠與癌癥中表達的某些分子靶向結合，可用于臨床前研究中改進癌癥的診斷和治療效果的評估［39］。目前開發的超聲分子成像造影劑主要有微泡、相變納米液滴、氣體囊泡。血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）是誘導癌癥新生血管生成的關鍵調節因子之一，常作為超聲分子成像的靶標。BR55［40］是一種新型VEGFR2靶向微泡造影劑，可用于血管生成的分子成像。Willmann等［41］對21例乳腺和24例卵巢病變患者進行BR55超聲分子成像，微泡與VEGFR2靶向結合后表現為自由循環的微氣泡消失后仍然可見的增強病灶，按照增強程度分為強、弱、無3種等級，結果顯示，在77%的惡性卵巢病變和93%的惡性乳腺病變中存在高VEGFR2表達，VEGFR2超聲成像信號與免疫組織化學中的VEGFR2表達水平相匹配。超聲分子成像研究的可行性已在大量臨床前研究和動物實驗［42-45］中得到證實，但實現從科學研究到臨床落地的轉化，仍需要經過多中心、大規模臨床試驗的評估。

5 總結和展望

隨著設備的發展和第二代超聲造影劑的應用，CEUS可用于定性及定量評估乳腺病灶微循環情況進而用于疾病診斷和療效評估，與常規超聲結合可優化BI-RADS分類提高診斷效能，避免漏診的同時減少不必要的活檢，但目前CEUS的應用仍有其局限性。首先，尚未發現提示乳腺惡性腫瘤的特定灌注模式，指南［46］尚不推薦CEUS用于臨床。其次，CEUS與DLR、超聲分子影像等新技術的結合應用仍處于探索階段，缺乏臨床相關性與科學完整性的標準化評估，但其展現了為乳腺癌患者提供精確、個性化治療決策的潛力，期待未來經過多中心、大規模、前瞻性的研究推動技術進一步成熟，最終實現新技術的臨床應用，助力中國精準醫療的發展。