膽囊良性疾病與結直腸息肉相關性的研究進展

陳嘉興 何小谷

結直腸息肉是指結直腸黏膜表面向腸腔凸出的隆起性病變，其病理類型包括腺瘤性息肉和非腺瘤性息肉，其中腺瘤性息肉較為常見，是結直腸癌（CRC）的癌前病變。研究表明，腺瘤性息肉的惡變率為1.4%～9.4%[1]，由腺瘤進展為異型增生甚至惡性腫瘤的進程為10～15年[2]。因此，提高結直腸息肉的早期檢出率并盡早治療可能可以預防CRC 的發生。目前結直腸息肉的病因尚未完全明確，其發病可能與幽門螺桿菌感染、不良飲食習慣、血脂異常、肥胖、吸煙、遺傳易感性、膽囊疾病及腸道菌群紊亂等因素有關[3-4]。

膽囊良性疾病是常見的消化系統疾病，包括膽囊結石、膽囊息肉樣病變、膽囊炎和膽囊腺肌癥等[5]。在中國，膽囊疾病中較為常見的是膽囊結石，其發病率為10%～15%，70%及以上的膽囊結石是膽固醇結石；腹部超聲是膽囊良性疾病的首選檢查方式，而該病的治療則以膽囊切除術為主[6-7]。本文就膽囊良性疾病與結直腸息肉相關性的研究進展作一綜述。

1 膽囊良性疾病與結直腸息肉的相關性

膽囊切除可升高CRC 的發病率[8]。劉楊等[9]的研究發現，膽囊息肉可升高結直腸息肉（尤其是腺瘤性息肉）的發病率，這提示因膽囊內環境改變所致的膽囊息肉樣病變可能可以導致結直腸息肉發生。膽囊息肉和結直腸息肉與年齡、性別、肥胖、血脂、飲食習慣等因素均存在一定相關性，但目前尚未形成統一結論。Jeun 等[10]的研究結果顯示，膽囊息肉與結直腸腺瘤存在較多相同的危險因素，如肥胖、糖尿病、代謝綜合征等；在調整了混雜因素后，該研究發現膽囊息肉與結直腸腺瘤存在一定關聯。Hong 等[11]對4 626 例無消化系統疾病癥狀的患者進行分析后發現，CRC 與膽囊息肉（尤其是直徑≥5 mm）有關。Liu 等[12]的研究探討了膽囊息肉、膽囊結石與結直腸腺瘤的相關性，結果顯示患有膽囊息肉或膽囊結石的男性患者發生結直腸腺瘤的風險增高。呂紅等[13]的研究分析了膽囊息肉和膽囊結石對結直腸腺瘤復發的影響，結果顯示接受結直腸腺瘤內鏡下切除術的患者如合并膽囊息肉（尤其是息肉直徑≥5 mm 或多發性息肉），則其術后結直腸腺瘤復發的風險顯著增高，而膽囊結石與結直腸腺瘤復發無關。束濤[14]的研究納入了217 例結直腸腺瘤患者，結果顯示結直腸腺瘤發生的部位與膽囊息肉相關，結直腸腺瘤的直徑與膽囊結石相關。張小霞等[15]針對膽囊切除與結直腸腺瘤關系的薈萃分析發現，膽囊切除可增高結直腸腺瘤的發病風險。

2 膽囊良性疾病引發結直腸息肉的機制

2.1 膽汁暴露

膽汁的主要成分是膽汁酸，其在肝細胞內由膽固醇轉化而來，經過膽囊的濃縮和儲存，在機體進食時進入腸腔，幫助脂質的消化和吸收。有膽囊結石、膽囊切除術后并發癥等良性病變的患者的膽囊功能受損，從而影響膽汁的正常代謝，導致膽汁酸對腸黏膜的長期損傷，這是膽囊良性病變使結直腸息肉發病風險增高的主要機制[16]。膽汁酸的利用與腸肝循環密切相關，通過腸肝循環這一過程，只需少量膽汁酸，人體就可消化和吸收其所需的脂質[17]。由于膽汁酸對膽囊結石的影響也是通過腸肝循環實現的，因此肝臟及肝細胞已逐步成為膽囊結石形成機制研究的熱點；肝臟X 受體（LXR）和法尼醇X 受體（FXR）是與膽囊結石密切相關的2 種受體，其通過調節肝細胞的膽固醇/膽汁酸代謝在膽固醇結石形成過程中發揮著重要作用[18]?？偰懼岚ǔ跫壞懼岷痛渭壞懼?，研究表明膽汁酸（尤其是次級膽汁酸）具有促癌作用，而飲食（尤其是富含脂肪的飲食）和微生物則可調節膽汁酸/FXR 信號通路。過量攝入膳食纖維會導致糞便中次級膽汁酸水平升高，而次級膽汁酸可通過腸肝循環激活或抑制LXR、FXR。FXR 是膽汁酸介導的腸道腫瘤發生的重要因素[19]。次級膽汁酸在腸道中起著促癌作用，可促進腸道息肉和CRC 的發生[20]。王潔等[21]的研究發現，血清總膽汁酸水平升高與CRC 發病相關，是CRC 的獨立危險因素。Wu 等[22]分析了330 例膽囊良性疾?。懩医Y石、非腫瘤性膽囊息肉）患者后發現，患者的血漿次級膽汁酸水平升高，血漿初級膽汁酸水平下降。不同膽囊良性疾病對腸道息肉發生部位的影響也有所不同。一項針對CRC 患者的研究表明，有膽囊切除術或闌尾切除術史、膽囊結石、膽囊息肉的患者在近端CRC 組中的占比較高，而有糖尿病和高血壓病史的患者在遠端CRC 組中的占比較高[23]。這可能是由于膽汁酸先到達近端結腸，導致該部位暴露于膽汁酸及其代謝物時間較長[24]。綜上所述，膽囊良性疾病可導致機體內次級膽汁酸水平升高，其可通過腸肝循環介導LXR、FXR，或可通過直接與腸黏膜接觸，最終導致結直腸息肉和CRC 的發生。

2.2 基因突變

研究表明，胃息肉、結直腸息肉、膽囊息肉等消化系統常見息肉的胃癌單克隆抗體（MG7-Ag）均為陽性，提示存在惡變的可能，而MG7-Ag 也可用于診斷胃癌，這提示消化道與膽囊的惡變過程可能存在相似的機制[25]。由于膽囊的主要作用是濃縮和儲存膽汁，因此如機體有膽囊結石或膽囊被切除，大量膽汁會進入腸肝循環，導致初級膽汁酸經酶和腸道菌群作用轉化為次級膽汁酸，次級膽汁酸可通過DNA 氧化損傷、炎癥反應、核因子激活等影響結腸上皮的結構和功能[26]。腸道長期慢性損傷可觸發腸道免疫反應，促進細胞存活，使細胞有絲分裂增強及基因突變率升高，進而導致癌前病變的發生[27]。次級膽汁酸可通過促進細胞有絲分裂的破壞、紡錘體組裝檢查點的缺陷、DNA 氧化損傷、細胞周期G1和G2期阻滯、蛋白激酶C 激活及花生四烯酸釋放等誘導DNA 損傷并抑制其修復[28]。FXR 也是影響CRC 癌前病變發生的重要因素，其可通過多種機制調控腫瘤細胞的增殖和凋亡，進而發揮促癌作用，膽汁酸可與FXR 相互作用導致結直腸息肉和CRC 的發生和進展[29-30]。

2.3 膽汁酸-腸道菌群軸作用

一項針對小鼠腸道菌群的研究發現，膽汁酸可以通過與FXR、G 蛋白偶聯受體5 等核受體結合以調節腸道菌群，從而起到維持腸道菌群穩態、防止腸道菌群移位和增強黏膜屏障功能的作用[31]。龔裕潔等[32]的研究發現，結直腸息肉患者的腸道菌群組成與健康人存在差異。梁淑文等[33]的研究發現，結腸癌患者腸道的大腸埃希菌、屎腸球菌和酵母菌數量均顯著增加，雙歧桿菌和乳桿菌數量均顯著減少。腸道益生菌對于維持腸道健康起著重要作用。研究發現，腺瘤性息肉患者腸道的雙歧桿菌、乳桿菌數量均顯著減少[34]。腸道菌群變化可導致CRC 的發生[35]。膽囊息肉、膽囊結石可導致次級膽汁酸水平改變，從而導致腸道菌群發生變化；膽囊息肉、膽囊結石均為結腸腫瘤的危險因素，而膽囊切除作為結腸腫瘤的危險因素尚存在爭議。研究發現，與無菌小鼠相比，常規飼養的小鼠的腸道菌群可抑制膽汁酸合成[36]。膽鹽水解酶（BSH）是催化結合型膽汁酸第24 位碳原子上酰胺鍵水解的關鍵酶[37]。脆弱擬桿菌、產氣莢膜桿菌、李斯特菌、乳桿菌、雙歧桿菌均可生成BSH[38]。BSH 可促使膽固醇或膽汁進入微生物膜，進而增強微生物膜的彈性并提高微生物膜對α-防御素及其他保護因子的敏感度[39]。與均衡膳食的人群相比，長期西式飲食的人群中散發性CRC 發病率較高，并且CRC 患者糞便中次級膽汁酸水平較高[40]。因此，養成良好的飲食習慣是預防CRC的重要方式。調節膽汁酸-腸道菌群軸可能可以治療結直腸息肉和CRC[41]。而膽囊良性疾病的發生則打破了膽汁酸-腸道菌群軸的平衡，進而導致結直腸息肉和CRC 的發生。

2.4 病因共享

膽囊良性疾病和結直腸息肉存在較多相同的危險因素，其中高脂飲食是膽囊結石的重要危險因素，其主要機制為高脂飲食導致膽汁中膽固醇水平升高，膽汁酸合成減少，從而抑制膽汁酸的腸肝循環。膽汁中膽固醇水平升高可促進膽囊結石的形成，而對于膽囊切除術后患者，抑制其腸道膽固醇吸收可預防膽囊結石的發生[42]。研究表明，非高密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇的比例失衡與膽囊息肉有關[43]。另有研究表明，三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平升高可促進結直腸息肉的發生[44]。血脂異常主要通過以下2 條途徑促進結直腸息肉的發生：其一，血脂異常與高胰島素血癥及胰島素抵抗有關，可通過胰島素樣生長因子1 受體抑制細胞凋亡，促進結腸細胞增殖并誘導其惡變；其二，膽汁酸對脂質代謝起著重要作用，血脂水平升高可促使膽汁酸生成增加，從而促進結直腸息肉的發生。

3 小結與展望

膽囊良性疾病導致結直腸息肉的機制尚未完全明確，其可能的發病機制包括膽汁暴露、基因突變、膽汁酸-腸道菌群軸作用和病因共享。膽囊良性疾病與結直腸息肉存在一定相關性，而結直腸息肉的早期診斷對于預防CRC 發生尤為重要。因此，今后需開展大量研究以明確膽囊良性疾病與結直腸息肉的關系及相關作用機制。此外，建議對結直腸息肉高危人群定期進行腸鏡檢查及隨訪，以預防結直腸息肉乃至CRC 的發生。