非肌層浸潤性膀胱癌免疫治療的研究進展▲

吳爾岸 梁偉明

廣西科技大學第一附屬醫院,柳州市 545000

【提要】 非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)的免疫治療對于避免膀胱切除非常重要?？ń槊绻嘧⒅委熓穷A防高危NMIBC復發的首選方案?？ń槊缤ㄟ^直接抗腫瘤作用和激活免疫系統兩種機制發揮抗腫瘤作用?？ń槊绲木?、用藥劑量、給藥方式和膀胱微生物群等因素均對卡介苗灌注治療的療效有影響。其它的免疫治療包括鑰孔血藍蛋白、草分枝桿菌細胞壁-核酸復合物、程序性死亡受體1抑制劑、程序性死亡配體-1抑制劑等?？ń槊?干擾素+白細胞介素-2+皮下顆粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子聯合免疫治療被證實對部分卡介苗治療失敗的患者有效。進一步評估膀胱癌免疫治療藥物療效的臨床研究仍然非常有必要。

在癌癥患者中激活抗腫瘤免疫反應的思路始于19世紀末[1]。自那時起,從膀胱內注射卡介苗到靶向單克隆抗體治療的發展,癌癥免疫療法的發展經歷了許多技術進步。在使用T細胞免疫檢查點抑制療法治療許多實體癌癥獲得了驚人的臨床反應后,近期針對許多泌尿系統惡性腫瘤應用免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)的指征持續擴大,特別是膀胱癌[2]。70%的膀胱癌患者于早期診斷,此時一般為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer,NMIBC),保守治療是有效的[3]。關于NMIBC患者的治療,人們關注的主要問題是復發和進展為肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer,MIBC)的風險。美國泌尿外科協會發布了NMIBC的風險分層方案,以指導臨床醫生為患者制定與風險相適應的治療策略[4]。有薈萃研究[5-6]強調了發現高危NMIBC患者的重要性和早期膀胱切除術在改善腫瘤結局中的關鍵作用。早期膀胱切除術是治療高危NMIBC的標準方案,但這對患者的生活質量造成極大影響。因此,研究保留膀胱的治療方案非常重要?，F就NMIBC免疫治療的研究進展做一綜述。

1 卡介苗灌注治療

1.1 卡介苗的作用機制 卡介苗是牛分枝桿菌的減毒活菌株,最早被用來治療結核病,在1990年美國批準用于治療Ⅰ期膀胱癌?？ń槊绻嘧⒅委熓穷A防高危NMIBC復發的首選方案,其臨床應用已寫入歐洲泌尿外科協會、美國國家綜合癌癥網絡等制定的膀胱癌診斷治療指南[7]?？ń槊缰委煱螂装┯袃煞N作用機制,分別是卡介苗的直接抗腫瘤作用和卡介苗激活免疫系統發揮抗腫瘤作用[8]。一方面,卡介苗可以黏附于膀胱壁表面黏膜,發揮其細胞毒性作用。另一方面,卡介苗附著于膀胱壁之后,可以引起免疫細胞亞群的炎癥反應?？ń槊缈梢酝ㄟ^與腫瘤細胞表面纖維連接蛋白的結合引起中性粒細胞的流入來誘導免疫反應,而中性粒細胞可以通過吞噬作用釋放腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL),這在導致細胞凋亡中起著至關重要的作用[9]。

1.2 影響卡介苗灌注治療效果的因素 卡介苗的菌株、用藥劑量、給藥方式和膀胱微生物群等因素均對卡介苗灌注治療的效果有影響。研究表明,與其他菌株相比,Russian和Connaught卡介苗菌株在膀胱癌T24/J82細胞的細胞增殖抑制、細胞因子應答等方面效果更明顯[10]。研究表明,中危NMIBC患者接受1年全劑量卡介苗灌注治療,高危NMIBC患者接受3年全劑量治療會更有效[11]。膀胱微生物群對于卡介苗治療效果也有一定的影響,其可通過抑制白細胞介素(interleukin, IL)-6、IL-8和核因子κB等途徑來減輕黏膜炎癥,因此可能會對依賴于局部炎癥反應啟動的卡介苗免疫療法造成影響。研究表明,先進行皮下注射卡介苗,再進行卡介苗膀胱灌注,可加速T細胞進入膀胱并改善膀胱組織對卡介苗的反應,從而提高療效,這也間接證明患者具有卡介苗特異性免疫力與無復發生存率的增加有關[12]。

1.3 卡介苗灌注治療的耐藥機制 如果患者在卡介苗灌注治療中出現難治、耐藥或者復發,后續的治療往往選擇立即行膀胱切除術[13]。因此,了解卡介苗灌注治療的耐藥機制非常重要。膀胱癌逃避卡介苗誘導的免疫反應的一個已知機制是腫瘤細胞表面程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1,PD-L1)水平的上調。PD-L1與T細胞上的程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)結合后,阻止后者誘導免疫反應并殺死膀胱癌細胞[14]。因此,針對該檢查點的抑制劑已成為膀胱癌免疫治療的主要研究課題之一。最近的研究已經為更深入地了解抑制抗腫瘤免疫反應的條件提供基礎,從而為發現更多能將前腫瘤微環境轉移到抗腫瘤微環境的藥物提供條件。目前的研究結果表明,包括PD-1/PD-L1在內的免疫抑制檢查點可作為癌癥免疫逃逸階段的有效介質。同時靶向PD-1和PD-L1的ICI可以重新激活細胞毒性T細胞來對抗腫瘤細胞[14]。另一種卡介苗灌注治療的耐藥機制認為,卡介苗可以抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α介導的p53的表達,從而減弱TNF-α介導的細胞凋亡[15]。因此,將卡介苗治療聯合PD-L1抑制劑(膀胱內或全身)或TNF-α,可能能夠克服這些耐藥機制,誘導對卡介苗灌注治療更長的反應,預防復發。此外,聯合治療可能能夠減少卡介苗所需的劑量,這將減少副作用,維持治療時間更長。

2 其它免疫治療

2.1 鑰孔血藍蛋白(keyhole limpet hemocyanin,KLH) KLH通過誘導針對膀胱癌細胞的系統免疫反應而發揮作用。給藥方案要求先通過皮下注射進行預致敏,在第1個月和第2個月每周膀胱內注射,以后每月注射一次,維持1年[16]。這可以誘導針對膀胱癌細胞的特異性免疫球蛋白G維持在高滴度狀態。Lammers等[17]在一項前瞻性隨機Ⅲ期試驗中,比較了KLH和絲裂霉素治療中危和高危NMIBC中的安全性和有效性,發現KLH組復發率明顯低于絲裂霉素組(KLH組中61%患者復發,而絲裂霉素組中34%患者復發)。

2.2 草分枝桿菌細胞壁-核酸復合物(Mycobacteriumphleicell wall-nucleic acid complex,MCNA) MCNA含有來自草分枝桿菌細胞壁的抗原,其附著在核酸寡聚物的混合物上[18]。Morales等[19]進行了一項Ⅱ期單臂研究,評估了129例卡介苗失敗NMIBC患者中MCNA的有效性和安全性。該研究結果顯示,NMIBC患者1年、2年和3年的無進展生存率分別為87.3%、79.8%和77.7%,2年的總體無病生存率為19%, 患者MCNA的耐受性良好,是保留膀胱的一個重要選擇。

2.3 PD-1 抑制劑 目前被批準用于治療膀胱癌的PD-1抑制劑包括帕博利珠單抗和納武利尤單抗。帕博利珠單抗通過阻斷PD-1/PD-L1相互作用來達到的腫瘤免疫治療作用。一項370例晚期或轉移性尿路上皮癌患者的臨床試驗表明,帕博利珠單抗的客觀緩解率為29%,其中有7%的患者達到完全緩解[20]。納武利尤單抗可以選擇性阻斷PD-1與腫瘤細胞上表達的PD-L1/程序性死亡配體-2相互作用,破壞PD-L1介導的信號傳導,從而恢復效應T細胞的抗腫瘤反應[21]。一項臨床試驗表明納武利尤單抗治療轉移性尿路上皮癌總體客觀緩解率為19. 6%,完全緩解率為2%[22]。

2.4 PD-L1 抑制劑 目前被批準用于治療膀胱癌的PD-L1抑制劑包括阿替利珠單抗、度伐利尤單抗和阿維魯單抗。阿替利珠單抗通過抑制PD-L1起作用。在一項臨床試驗中,患者使用阿替利珠單抗后客觀緩解率為23%,完全緩解率為9%[23]。度伐利尤單抗是一種免疫球蛋白G單克隆抗體,通過阻斷PD-1/PD-L1相互作用,使T細胞識別并殺死腫瘤細胞。一項臨床試驗表明,度伐利尤單抗治療尿路上皮癌患者的總體客觀緩解率為17.8%,在PD-L1高度表達的患者中則達到了27.6%[24]。阿維魯單抗是一種抗PD-L1免疫球蛋白G1單克隆抗體,可以選擇性阻斷PD-1/PD-L1相互作用。一項臨床試驗表明,阿維魯單抗治療難治性轉移性尿路上皮癌患者的總體客觀緩解率為18.2%,其中PD-L1高表達患者的總體客觀緩解率為53.8%[25]。

3 卡介苗+干擾素+IL-2+皮下顆粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子聯合免疫治療

最近有研究關注于如何能夠提高卡介苗療效并減少所需劑量的聯合治療,這將改善腫瘤患者的預后,改善腫瘤免疫治療的安全性,減少不良事件導致的卡介苗治療停用。Steinberg等[26]研究了52例高危NMIBC患者,這些患者之前至少有1次卡介苗治療失敗,并接受了6個周期的四聯免疫治療(膀胱內卡介苗+干擾素+IL-2+皮下顆粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)。在52例患者中(6%不能耐受完全誘導)55%的患者在1年無復發,53%的患者在2年無復發,這些患者避免了膀胱切除術。

4 結 語

根治性膀胱切除術是卡介苗治療無效膀胱癌患者的標準治療方案,但其對患者的生活質量有重要影響,同時也導致5.2%的患者術后30 d內死亡,10.6%的患者術后90 d內死亡[27]。因此,研究保留膀胱的治療方案是非常重要的。有必要將更多的患者納入臨床研究,以進一步評估膀胱癌免疫治療藥物(卡介苗、MCNA、KLH等)的療效?？傊?批準更多的膀胱免疫藥物將有助于克服膀胱癌患者卡介苗耐藥的問題。此外,卡介苗聯合免疫治療將減少膀胱癌患者治療所需的卡介苗劑量,減少卡介苗不耐受的潛在不良事件的發生,并有助于實現更好的抗腫瘤反應,提高膀胱癌患者的生活質量。未來的試驗應集中于比較早期ICI與搶救性或聯合膀胱免疫藥物治療高危NMIBC的反應。早期ICI聯合卡介苗可能會阻斷腫瘤逃逸機制,并獲得比作為挽救性治療措施更好的抗腫瘤反應。在不久的將來,我們預計NMIBC的管理指導方針將發生一場革命。