中藥多糖在非酒精性脂肪性肝病中的研究進展

周美伶，范春艷，王宏艷

（ 河北工程大學生命科學與食品工程學院，河北 邯鄲 056000 ）

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是指除酒精和其他明確的損肝因素外，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變性及脂質代謝紊亂為主的臨床病理綜合征[1]。NAFLD 可導致超過5%的肝細胞發生脂肪變性，包括單純性脂肪變性（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化、肝硬化及相關后遺癥肝細胞癌[2]。動物脂肪肝屬于NAFLD，是動物常見的肝臟脂類代謝性疾病，可導致蛋雞產蛋率嚴重下降、奶牛酮病和母豬胎衣不下等，給養殖業造成巨大的經濟損失[3]?！岸未驌簟睂W說認為，胰島素抵抗是造成肝細胞損傷的重要環節；“多重打擊”學說認為，NAFLD的發病機制涉及腸道微生態、炎癥因子的聚集自噬、脂肪組織功能異常、線粒體異常、內質網應激、脂毒性、胰島素抵抗等多重機制[4]。目前臨床中NAFLD缺乏有效藥物治療[5]。

多糖主要分為植物多糖、動物多糖和微生物多糖，具有多種生物活性[6]。天然來源的多糖毒副作用小、安全性高、功能多樣[7]。中藥多糖可通過調節脂質代謝紊亂、調節腸道菌群、減輕胰島素抵抗與氧化應激、改善線粒體功能障礙等多種途徑改善NAFLD[8]。本文就中藥多糖在治療NAFLD 中的改善作用及相關機制加以綜述，為中藥多糖防治NAFLD提供參考依據。

1 中藥多糖調節脂質代謝紊亂

肝臟作為脂質穩態的主要調節器，其受損將會導致肝臟脂質沉積。肝臟脂質沉積的原因可歸結為肝臟內脂肪酸（FA）含量超標，造成脂質以甘油三酯（TG）的形式沉積于肝細胞內，促使NAFLD的發生。因此，恢復肝臟脂質代謝平衡是NAFLD治療的關鍵[9]。

多糖可抑制甘油三酯（TG）和總膽固醇（TC）合成，調控與脂代謝相關因子及通路表達，從而發揮脂質代謝改善作用。苑榮爽等[10]研究發現，給高脂飲食（HFD）誘導的NAFLD大鼠飼喂五味子多糖，可顯著降低血清中TC、TG、低密度脂蛋白（LDL）的含量及谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）活性和肝組織中TC、TG 含量，改善了NAFLD大鼠的脂質代謝紊亂并保護肝細胞。固醇調節元件結合蛋白-2（SREBP-2）能夠調控FA、TC 和TG 的生物合成關鍵轉錄調控因子，HMGCR屬于SREBP-2下游重要調控因子。給血脂紊亂NAFLD 大鼠飼喂100 mg/kg 五味子多糖8 w后，大鼠血清中TC、TG、LDL-C水平降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）含量提高，肝臟中SREBP-2、HMGCR基因和蛋白表達水平顯著降低，可能是通過下調肝臟膽固醇代謝關鍵因子SREBP-2/HMGCR表達，改善脂質代謝紊亂[11]。朱琪等[12]研究發現，玉竹多糖灌胃6 w 能夠有效降低NAFLD大鼠肝臟血清脂質水平，維持正常的脂質代謝，緩解脂質過氧化帶來的毒性反應并增強肝功能，還可降低肝臟腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6）等促炎因子的水平，保護肝組織，有效改善NAFLD。青錢柳多糖能夠抑制高脂血癥小鼠肝臟組織中脂肪酸合成酶（FAS）mRNA 及蛋白的表達，改善NAFLD 大鼠肝臟脂質代謝紊亂，減輕肝細胞損傷，其中多糖高劑量組（400 mg/kg）的抑制效果最佳[13]。腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）是大多數組織中重要的細胞能量感受器，AMPK的激活使與脂解相關的限速酶失活，如乙酰輔酶A羧化酶（ACC）在肝臟中失活，從而抑制脂肪酸的合成。菊苣多糖能夠通過激活AMPK 上調CPT-1 和ATGL的表達，下調SCD-1和FAS的表達，抑制ACC的活性，達到控制下游與脂代謝相關酶的表達，增加肝臟中脂質的氧化，減少肝臟中脂質的合成，從而達到改善NAFLD 大鼠肝臟脂代謝紊亂、降低肝臟中脂質積累的作用[14]。

2 中藥多糖調節腸道菌群

腸道和肝臟均起源于同一個胚層，肝臟是第一個暴露于腸道微生物及其成分和代謝產物的器官，腸道和肝臟具有密不可分的聯系，這種相互聯系稱為腸-肝軸。擬桿菌門與厚壁菌門比值失衡及菌群多樣性降低，可以促進NAFLD的發生、發展。腸道菌群通過影響腸道屏障功能、影響膽汁酸譜等機制，進而影響NAFLD的發生和發展[15]。

多糖通過調節腸道菌群，進而改善NAFLD血脂紊亂、炎癥損傷、肝脂肪變性、胰島素抵抗。高璐璐等[16]研究表明，枸杞多糖連續干預8 w 后，可顯著降低HFD 誘導的NAFLD大鼠血清AST、ALT活性及TC、TG、高密度脂蛋白（HDL）、LDL的水平，上調擬桿菌門和厚壁菌門水平，改善NAFLD 大鼠的肝臟損傷和脂質代謝。結果表明，枸杞多糖能夠通過改變腸道菌群結構，增加腸道菌群多樣性，進而改善NAFLD。FGF15 與FGFR4 結合后可抑制膽固醇7A羥化酶（CYP7A1）的表達，減少膽汁酸的生成。FXR被特定膽汁酸代謝物激活后發揮轉錄因子作用，參與調控膽汁酸的合成和腸肝循環，調節糖脂代謝[17]。枸杞多糖聯合益生菌能夠通過抑制FXR/FGF15/FGFR4 信號通路，激活CYP7A1的表達，從而促進膽汁酸的合成與排泄，減輕大鼠NAFLD 的肝臟脂質沉積，緩解炎癥反應，進而延緩NAFLD[18]。張潘等[19]研究發現，應用刺梨多糖對HFD 誘導的NAFLD 小鼠灌胃7 w后，在門水平上，擬桿菌門相對豐度增加，厚壁菌門相對豐度降低；在科水平上，丹毒菌科、紅蝽菌科、螺旋桿菌科等致病菌增長受到抑制，毛螺球菌科、乳酸菌科、阿克曼菌科等有益菌生長受到促進，腸道菌群微生態趨于正常水平，有效緩解HFD引起的腸道代謝紊亂，同時肝臟中TC、TG含量顯著下降，脂質代謝紊亂狀況有所改善。HFD 誘導NAFLD 小鼠連續灌胃400 mg/kg黃芪多糖后，脂肪變性程度減輕，腸道屏障功能得到改善，肝臟TLR4和My D88蛋白表達水平下降，提示其機制與改善腸道屏障相關，減少腸源性TLR4 激活物進入肝臟激活TLR4，抑制TLR4/My D88 通路介導的肝內脂肪堆積[20]。此外，黃芪多糖還能夠降低NAFLD大鼠血脂，降低血清中TC、TG 含量，改善肝臟脂肪變性程度，從而治療NAFLD。鐵皮石斛多糖可調節腸道菌群結構及代謝功能，通過SCFA 等代謝產物達到保護或修復腸道損傷的作用，對NAFLD 起到一定的防治作用[21]。李東琦[22]研究表明，高劑量（4 668 mg/L）玉屏風多糖連續灌胃4 w 后，通過腸肝軸的機制調節腸道和肝臟的代謝，NAFLD 小鼠腸道第一優勢菌——擬桿菌門中的擬桿菌屬和穆里巴庫魯姆菌（Muribaculum）屬細菌的數量顯著增加，腸道微生態得到改善和恢復，對NAFLD 小鼠具有治療作用。粉葛多糖可顯著降低HFD 誘導的NAFLD 金黃地鼠腸道內變形桿菌的相對豐度，減少腸源性LPS進而減少腸道炎癥及肝臟損傷，還可以富集與肥胖呈負相關的狄氏副擬桿菌（Parabacteroides distasonis）及腸道黏膜修復相關的毛螺菌NK4A136 群屬（LachnospiraceaeNK4A136 group）水平，改善NAFLD[23]。

3 中藥多糖減輕胰島素抵抗

胰島素抵抗（IR）被認為是NAFLD病理生理基礎的中心環節，可使肝臟血清中游離脂肪酸（FFA）增多，代償小于肝臟脂肪生成，使肝細胞變性腫大形成脂肪肝[24]。如果肝臟出現IR 可導致肝臟對胰島素的敏感性降低，血糖升高。多糖通過改善胰島素敏感性，減少多余脂肪在肝臟堆積，降低血脂水平，從而改善NAFLD。山藥多糖可通過提高胰島素的敏感性從而達到降血糖、血脂的目的[25]。玄參多糖能夠使2 型糖尿?。═2DM）大鼠肝臟中IRS-2/PI3K/Akt信號通路活化，升高血清超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH）活性并降低丙二醛（MDA）含量，進而降低氧化應激水平，改善IR和糖脂代謝[26]。劉世鋒等[27]研究發現，利用HepG2細胞胰島素抵抗模型，靈芝多糖及其菌群代謝產物可通過調節葡萄糖轉運、糖原合成以及糖異生通路緩解肝臟胰島素抵抗，其機制主要是通過上調IRS-1 的表達水平從而促進蛋白激酶B（AKT）的磷酸化，P-AKT 通過調節下游效應蛋白GSK3β的磷酸化、降低PEPCK的表達并促進GLUT2的表達，從而促進肝細胞糖原合成、抑制糖異生水平以及葡萄糖轉運，緩解肝細胞胰島素抵抗。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）主要介導脂肪細胞的分化與成熟，參與肝臟炎癥反應的發生與調控，在調節胰島素敏感性方面發揮著重要作用。PPARγ 活化后使轉運至肝臟和肌肉的FA減少，脂肪合成降低，從而改善胰島素抵抗，抑制脂質代謝。常珊珊等[28]研究發現，靈芝多糖中、高劑量組NAFLD 大鼠的PPARγ 表達顯著上調，表明靈芝多糖通過上調肝組織PPARγ的表達，顯著改善胰島素抵抗，對NAFLD 大鼠起到有效的防治作用。靈芝多糖聯合有氧運動干預，可重塑內源性抗氧化酶活性，清除MDA，降低肝細胞中的脂滴和脂肪變形程度，具有顯著的降血脂作用，并增強小鼠對脂質過氧化引起的氧化損傷的抵抗力[29]。竹蓀多糖[30]、刺梨多糖[31]均能夠通過上調PI3K/AKT信號通路中的PI3K蛋白的表達，改善HFD誘導的小鼠肝臟胰島素抵抗及糖代謝紊亂。

4 中藥多糖減輕氧化應激

由活性氧（ROS）和炎癥反應引起的氧化應激是導致細胞和組織損傷的重要因素。線粒體脂肪酸的氧化和過氧化反應可導致NAFLD 的氧化應激，當有效抗氧化物質被耗盡時，ROS 不斷蓄積，產生氧化應激，促進NAFLD 的發展。多糖通過內源性抗氧化應激通路Nrf2-ARE通路調節編碼下游抗氧化酶基因的表達，發揮抗氧化作用，減少氧化應激損傷[32]。樊榮等[33]研究結果顯示，天麻多糖可有效提高肝組織中SOD、GSH 和CAT 的活性，并降低MDA的含量，同時調節Nrf2及其下游靶基因GPx、GRmRNA的表達。結果表明，天麻多糖可能是通過上調Nrf2/GPx信號途徑改善氧化應激損傷，提高機體的抗氧化酶活性和抑制氧化應激損傷，進而對NAFLD 具有一定防治作用。黃芩多糖具有體內外抗氧化活性，可作為免疫促進劑使用。黃芩多糖可以顯著降低體內MDA 的形成，減少肝細胞損傷程度，提高小鼠血清和組織中SOD、GSH-Px 活性，從而提高體內抗氧化活性，有效調節NAFLD大鼠的血清葡萄糖、血脂水平，減輕肝組織變性程度[34-35]。張磊等[36]研究發現，對NAFLD 小鼠連續灌胃紅芪多糖8 w 后，NAFLD 小鼠血清TG、TC 和MDA 含量降低，肝SOD、PPARα基因和蛋白表達水平均得到升高，CYP2E1 基因和蛋白的表達受到抑制，從而促進肝脂質氧化，減少脂質過氧化產物生成，提高機體抗氧化能力，改善NAFLD小鼠肝脂肪變性。

5 中藥多糖改善線粒體功能障礙

線粒體脂肪酸氧化異常、呼吸鏈受損、能量代謝障礙均是導致線粒體功能障礙的主要原因，使ROS含量不斷增加，再次引起氧化應激和脂質過氧化反應，進一步加重線粒體損傷[37]。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 共激活因子-1α（增殖劑激活受體-γ共激活因子-1α，PGC-1α）是一種轉錄共激活因子，能夠調控能量代謝，在線粒體的生物合成、糖脂代謝、機體適應性產熱等過程中發揮重要作用[38]。枸杞多糖可減少NAFLD 細胞內脂質沉積，降低肝功能酶學指標（ALT、AST），還能夠上調PGC-1α 在NAFLD 細胞中的表達以及PGC-1α 下游因子NRF-1 和TFAM 的表達，改善線粒體功能，修復肝細胞的損傷，對NAFLD細胞產生保護作用[39]。慈姑多糖對于HFD誘導的NAFLD 小鼠可通過上調PGC-1α mRNA 的表達，保護肝臟線粒體，增加FA 的氧化，調節小鼠的糖脂代謝，防止NAFLD 的發生[40]。此外，慈姑多糖還能夠激活Nrf2/ARE信號通路、抑制CYP2E1和CYP3A4酶表達，抑制肝細胞凋亡，具有保肝作用，改善NAFLD[41]。

6 結論

中藥多糖作為從傳統中藥中提取的一類活性多糖，因其具有促生長、抗氧化性、抗腫瘤、免疫調節、抗炎癥、降血糖、調節腸道菌群等多種生物學活性受到廣泛的關注。中藥多糖可通過調節脂質代謝紊亂、調節腸道菌群、減輕IR與氧化應激、改善線粒體功能障礙等多種途徑改善NAFLD。中藥多糖在改善NAFLD 方面的研究和開發具有很大的潛力，值得進一步研究與探索。