細菌感染與男性不育相關性的研究進展*

張雲喬,溫 鍇 綜述,羅 輝△審校

(1.荊門市中心醫院生殖醫學科,湖北 荊門 448000;2.南開大學藥學院,天津 300071)

世界衛生組織(WHO)規定一對夫婦未采用任何避孕措施同居生活1年以上,由于男方因素造成女方不孕者稱為男性不育癥。在過去的30年,不孕不育癥已經成為一個重要的公共衛生問題,困擾著全世界約15%的育齡夫婦,其中約50%是由男性不育引起的[1]。男性不育癥可由遺傳和先天性異常、內分泌異常、精索靜脈曲張和免疫學、醫源性、理化、環境、職業因素等引起。除上述因素外,泌尿生殖系統感染是男性不育的另一重要因素。有研究報道,15%的男性不育癥病例與細菌、病毒、真菌和原生動物等微生物引起的男性泌尿生殖系統感染有關。其中,細菌感染的直接和間接影響都可以降低男性生育能力。細菌感染不僅可以損害男性泌尿生殖系統功能及精子質量和功能導致不育,還會導致射精過程中污染女性生殖道使其產生婦科疾病[2]。隨著男性不育癥診斷手段的不斷進步及對泌尿生殖系統微生物的深入研究,細菌感染與不育的關系越來越受到人們的重視。在正常情況下,男性泌尿生殖系統寄居的菌群并不都具有致病性。因此,本文主要對大腸埃希桿菌、金黃色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、銅綠假單胞菌、幽門螺桿菌、厭氧菌等細菌與男性不育的關系作一綜述,以便為細菌感染導致的男性不育治療提供相關的研究思路。

1 大腸埃希桿菌

大腸埃希桿菌能引起人類多種疾病,是泌尿生殖系統感染中的常見病原菌之一,與男性不育有關。有研究報道,大腸埃希桿菌通過改變精子活力、形態、活性氧(ROS)水平和DNA完整性,對男性生育能力特別是精子質量產生不利影響。NABI等[3]收集了618例可育男性和1 535例不育男性的精液樣本,并對大腸埃希桿菌陽性樣本的精子濃度、形態、活力參數進行評估,發現大腸埃希桿菌對不育男性的精液參數有很大的負面影響。有研究將人類精子暴露于大腸埃希桿菌外膜囊泡中,通過暴露不同的時間對精子的活力、形態、ROS水平和DNA完整性進行評估。暴露30 min后,外膜囊泡減緩了精子的前向運動,增加了不動精子的數量。此外,精子內ROS水平和DNA碎片率均顯著增加[4]。LI等[5]發現大腸埃希桿菌感染的大鼠模型中睪丸巨噬細胞的促動蛋白2(PK2)上調。PK2誘導激活人隱熱蛋白(NLRP3)炎性體途徑,促進促炎細胞因子[白細胞介素-1β(IL-1β)]分泌。IL-1β通過改變線粒體能量代謝、加重氧化應激反應和蛋白質羥基化等機制導致線粒體功能障礙,降低精子活力。射精精子暴露于大腸埃希桿菌后,高線粒體跨膜電位的細胞數量(ΔΨm)和線粒體氧化還原功能正常的細胞數量都大幅減少,精子膜穩定性、線粒體活性嚴重受損,引起精子活力下降,最終導致男性不育。許多學者還認為,大腸埃希桿菌是通過快速附著在精子上直接對精子產生有害影響[6]。電鏡發現大腸埃希桿菌是通過Ⅰ型黏附分子附著在精子表面結構上,并導致精子的質膜和其他表面結構受到嚴重破壞。

2 金黃色葡萄球菌

金黃色葡萄球菌是一種普遍存在的革蘭陽性細菌,在20%健康人的皮膚、鼻腔、腋窩、咽部和泌尿生殖系統中定植,其感染被認為是全世界發病率和死亡率的主要原因。除此之外,金黃色葡萄球菌是不育男性精液中最占優勢的微生物,其患病率高于其他細菌。通過減少精子濃度、降低精子活力和增加異常精子形態,金黃色葡萄球菌成為男性生育能力惡化的重要不利因素[7]。THAPER等[8]從金黃色葡萄球菌中分離純化了精子固定因子(SIF),并報道了濃度為150 mg/mL的SIF可以使精子完全固定,而殺死精子需要200 mg/mL。一項體外研究表明,當精子與金黃色葡萄球菌共孵育時,精子活力明顯下降。但有趣的是,當細菌被高溫、溶菌酶或抗生素殺死時,未發現精子凝集和固定。由此可見,金黃色葡萄球菌能夠凝集和固定精子導致精子功能喪失[9]。LI等[10]從不育男性精液樣本中獲得金黃色葡萄球菌MJ015和MJ163,并通過計算機輔助精子分析儀(CASA)測量精子活力和形態,他們發現金黃色葡萄球菌對精子的活力和形態有抑制作用。DAVID等[11]也報道了金黃色葡萄球菌和大腸埃希桿菌是研究組中最常見的微生物,其中不育男性的精子濃度、活力和形態明顯低于可育男性。因此,在男性不育的治療中不應忽視定植在男性泌尿生殖系統中的金黃色葡萄球菌。

3 淋病奈瑟菌

淋病是由淋病奈瑟菌所致的泌尿生殖系統化膿性炎性疾病,每年約有1.06億人感染淋病。男性感染者會出現無癥狀的黏膜定植、黏膜炎性疾病(如尿道炎)和組織侵入性的睪丸損傷和導管阻塞,可引發睪丸炎、前列腺炎、附睪炎,并伴有黏液膿性尿道分泌物,從而使生育能力受損。有研究表明,淋病奈瑟菌感染對男性生育有不利影響[12],但淋病奈瑟菌感染導致精子異常和精子受精率降低的分子機制尚不清楚。一些研究者認為,淋病奈瑟菌可以通過菌毛附著在精子上,也可以直接接觸精子。前者通過觸發多形核白細胞的流動,產生過高的ROS,感染其他生殖系統組織。在伊朗一家不孕癥中心進行的一項研究中,收集了200名不育男性和150名生育能力正常男性的精液樣本,淋病奈瑟菌是從不育男性精液樣本中分離出的第二大流行細菌,與精子異常和精子受精潛力降低相關[13]。

4 銅綠假單胞菌

銅綠假單胞菌是一種革蘭陰性致病菌,是睪丸炎、附睪炎和尿道炎的常見誘導劑,干擾男性生育能力。這種微生物產生一種群體感應信號分子,稱為3-氧十二烷基-1-高絲氨酸內酯,其會導致頂體過早丟失,從而影響受精。也有報道稱,銅綠假單胞菌的外毒素A對細胞的染色質有毒性作用,這種效應導致了精子的各種缺陷。另外,外毒素A靶蛋白主要集中在精子尾部,因此,外毒素A對精子尾部的有害影響比其他部位更明顯,從而影響精子活力[14]。CASA分析了不同泌尿生殖系統致病微生物對人類精子活力的影響,證實了銅綠假單胞菌的試驗會導致精子活力進行性下降。有研究檢測了96份精液樣本菌落,銅綠假單胞菌是菌落中最豐富的細菌之一。通過新一代測序技術和生物信息學進一步的分析表明,在乳酸菌含量較少的樣品中,銅綠假單胞菌可導致精液體積減少,精子濃度、活力、正常形態率降低,抗精子抗體(ASA)和粒細胞水平升高[15]。

5 幽門螺桿菌

幽門螺桿菌是一種革蘭陰性細菌,主要定植于胃黏膜、十二指腸黏膜和食管的胃型上皮化生區。幽門螺桿菌感染是人類最常見的慢性感染之一。最近,越來越多的證據表明幽門螺桿菌是男性不育的危險因素。有研究報道,幽門螺桿菌感染可影響精液中調節睪丸功能的肽濃度,如胃饑餓素和肥胖抑制素,這2種激素對泌尿生殖系統發揮不同程度的重要作用。胃饑餓素能夠通過減少 cAMP 形成和降低編碼類固醇生成途徑中幾個關鍵因子的 mRNA 水平,以劑量依賴性方式調控睪酮分泌,還可以直接調節曲細精管功能,從而對精子的生成和活力產生影響。有研究發現,患者感染細胞毒素相關基因(CagA)陽性的幽門螺桿菌菌株,其精液中的胃饑餓素水平顯著高于 CagA 陰性菌株患者,同時肥胖抑制素的濃度也會有所增加[16]。EL-GAREM等[17]發現,幽門螺桿菌感染可顯著降低精子活力和破壞正常精子形態,而降低精液中幽門螺桿菌的濃度可顯著改善精子活力和形態。MORETTI等[18]最近證實了CagA 陽性菌株感染可以通過不同機制對精子的濃度、活力、形態和凋亡產生負面的影響。CagA 陽性菌株導致患者全身腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達水平顯著增加,誘導精子發生凋亡,對精子的運動能力也有抑制作用。另外一些研究證實,CagA 陽性菌株還能夠誘發局部或全身水平的IL-6 表達水平增加。IL-6可以抑制精子生成過程中減數分裂的 DNA合成,影響支持細胞對轉鐵蛋白和抑制素 B 的分泌,減少精子濃度并降低精子的運動能力。進一步研究評估了不同組幽門螺桿菌感染與水楊酸類藥物的關系,包括幽門螺桿菌引起的胃十二指腸疾病患者、ASA陽性的不育患者和健康的可生育者作為對照。有研究發現,精子凝集和固定測試顯示不同組患者存在顯著差異,ASA陽性的不育患者ASA明顯較高,幽門螺桿菌引起的胃十二指腸疾病患者較健康的可生育者ASA升高。他們認為幽門螺桿菌可能在誘導產生ASA中發揮作用[19]。

6 厭氧菌

厭氧菌是男性尿道正常菌群,約1%的尿道感染由其引起。厭氧菌引起的前列腺炎和附睪炎非常罕見,故一直認為厭氧菌不是引起男性不育的原因。但莊東明等[20]認為男性不育與某些類型厭氧菌有關,他們發現附性腺感染的男性不育患者其前列腺液、精液中分離出的厭氧菌陽性率遠高于無感染者,且當厭氧菌數目增至一定數量時就會影響生育。陰道加德納菌是一種常見的厭氧菌,是從患有細菌性陰道炎的婦女中分離出來的主要微生物,可通過性傳播給男性伴侶。其也經常從精液和男性泌尿生殖系統中被發現,但這種病原體在男性泌尿生殖微生物組中的作用尚未得到很好的確定。在一些研究中,陰道加德納菌是導致男性不育最常見的分離菌種之一[21]。KOEDOODER等[22]研究表明,在696份精液樣本中陰道加德納菌是第1個大量分離的細菌,他們認為陰道加德納菌的存在會對人精子膜產生負面影響,引起精子質量下降,導致男性不育。

厭氧球菌是另一種常見的厭氧菌,常見于女性陰道和各種化膿性分泌物中,但也存在于男性尿路感染中。在一項由19例捐精者和58例不育癥患者組成的研究中,多項統計顯示厭氧球菌可顯著降低精子質量,更具體地說是影響精子的活力和形態。因此,研究者認為厭氧球菌是精子質量低的生物標志物[23]。

7 其他細菌

除了上述細菌外,糞鏈球菌是慢性前列腺感染中的主要致病菌,可引起嚴重的男性泌尿生殖系統感染。有研究表明糞鏈球菌是從不育患者精液樣本中分離出的最常見的微生物之一,并被認為是男性不育的潛在原因[24]。一些研究者認為糞鏈球菌毒力因子溶血素可損傷精子頭部、頸部和中段膜,引起精子形態畸形和活力下降。

腸球菌為腸道微生物群的典型代表之一,有研究表明這種細菌可能是男性生育能力低下或不育的原因。MARETTI等[25]發現腸球菌檢測呈陽性的患者精子濃度和活力顯著下降。ROBERT等[26]報道了在13.8%的無癥狀細菌精子癥患者精液中發現了腸球菌,與無任何細菌存在的對照組比較,精子濃度、膜完整性、線粒體膜電位和DNA完整性等參數均受到負面影響。

乳酸菌是一種無芽孢的桿菌,屬革蘭陽性菌。一般來說,乳酸菌的存在與疾病無關,很少研究乳酸菌對精子的影響。ZHANG等[27]討論了乳酸菌是否會附著在精子表面,從而影響受精,結果發現乳酸菌的濃度是其對精子致病的關鍵因素。乳酸菌濃度越高,其對精子的黏附性越強,從而干擾受精過程。

8 小 結

細菌感染被認為是男性不育的重要病因。不同的細菌通過對精子質量和功能、泌尿生殖系統結構和功能產生負面影響,增加男性的生育問題。本文綜述了大腸埃希桿菌、金黃色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、銅綠假單胞菌、幽門螺桿菌、厭氧菌等不同類型的細菌通過不同病理生理機制影響精子質量和功能,導致男性不育。目前,雖然有研究已經報道了大量關于細菌感染在男性不育癥中的可能作用機制,但關于淋病奈瑟菌、銅綠假單胞菌、幽門螺桿菌、厭氧菌和其他致病菌的潛在機制仍需要進一步充足的研究。與復發性和潛伏性感染相關的無癥狀感染是控制不育的主要挑戰。因此,提高人群的認識、有效的預防措施和積極的檢查治療是預防細菌傳播和抑制細菌在人群中流行的最佳方法。了解這些細菌的真正影響,并深入研究其潛在的病理生理機制,將為未來確定合適的生物標志物和提出新的治療策略鋪平道路,從而最大限度地降低細菌感染對男性生殖的風險。