1例疑似阿莫西林克拉維酸鉀致兒童藥物性肝損傷的藥學監護

黃桂英,李云送

(1.福建省邵武市婦幼保健院藥劑科,福建 邵武 354000;2.廈門大學附屬婦女兒童醫院藥學部,福建 廈門361003)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)以抗菌藥、抗癌藥、中草藥和膳食補充劑引起最常見,可導致黃疸、肝功能衰竭甚至死亡[1]。目前DILI分為兩種類型:內在肝毒性和異質肝毒性,前者與藥物劑量相關,代表藥物為對乙酰氨基酚;大多數藥物主要為后者,后者進一步區分為遺傳和非遺傳,誘發因素包括環境、藥物及宿主因素。肝損傷類型可具體表現為肝細胞型、膽汁淤積型及混合型[2-3]。兒童作為特殊的群體,肝膽系統尚未發育完全,對藥物的代謝能力不足,對藥物所致肝毒性的承受能力較低[4-5],是發生DILI的高危人群。DILI已然成為兒科肝臟疾病的病因之一,大約占兒科急性肝衰竭病例的20%,也是肝移植的主要原因之一[3]。因此,兒童DILI也應引起足夠的重視?？咕幾鳛閮和膊〉某Ｓ弥委熕幬?雖然其所致的特異性DILI發生頻率較低,但臨床治療時仍需要謹慎對待[6]?，F結合邵武市婦幼保健院1例臨床藥師參與的疑似阿莫西林克拉維酸鉀所致兒童藥物性肝損傷的病例進行探討,評價阿莫西林克拉維酸鉀與DILI的因果關系及相應的保肝治療和藥學監護。

1 臨床資料

患兒,女,9個月28 d,體重12.5 kg,因“發熱、嘔吐2 d”于2023年3月6日入院就診。入院前2 d無明顯誘因出現發熱,熱峰38.9 ℃,口服退熱藥后可降至正常,6～7 h后體溫反復,嘔吐胃內容物多次,就診當地醫院,未予特殊治療,家屬為求進一步診治入住邵武市婦幼保健院兒科?；純浩剿厣眢w健康,否認“肝炎、結核”等傳染病史,無過敏史,否認傳染病和遺傳代謝病家族史。

查體:體溫37.6 ℃,心率174次/分,呼吸36次/分,血壓89/60 mm Hg,未吸氧下經皮血氧飽和度95%,尿道口紅,余未見其他陽性體征。實驗室檢查:血常規WBC 30.41×109/L、NE% 65%,血紅蛋白量108 g/L,PLT 519×109/L,CRP 112.80 mg/L;尿常規,尿白蛋白2+,白細胞計數372.3/μL,蛋白質2+,尿隱血3+,紅細胞計數1 266.5/μL;丙氨酸氨基轉移酶(ALT)112.0 U/L,天冬氨酸氨基轉移酶(AST)64.7 U/L,γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)60.0 U/L。肝炎病毒檢測均陰性,TORCH檢查均陰性。入院診斷:泌尿道感染,胃腸功能紊亂。

2 主要治療經過及藥學監護

入院第1天予阿莫西林克拉維酸鉀(0.375 g,每8小時1次)靜脈推注抗感染。入院當天查轉氨酶稍高于正常值,入院第2天予注射用還原型谷胱甘肽(0.3 g,每天1次)靜脈滴注保肝治療。入院第6天復查肝功能示ALT 1 003.3 U/L,AST 804.5 U/L,GGT 166.0 U/L,予加用復方甘草酸苷片(25 mg,每日3次)口服保肝。第7天復查肝功能示ALT 1 060.8 U/L,AST 603.6 U/L,GGT 218.0 U/L,肝酶指標進一步升高,臨床藥師綜合患兒癥狀、體征及實驗室檢查不排除阿莫西林克拉維酸鉀所致的急性肝損傷可能,建議停用阿莫西林克拉維酸鉀。但考慮到患兒經過6 d的阿莫西林克拉維酸鉀抗感染治療后尿檢指標仍未恢復正常,建議改為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(1.4 g,每8小時1次)靜脈滴注繼續抗感染治療。第11天復查肝功能示ALT 281.2 U/L,AST 45.1 U/L,GGT 123.0 U/L,較前明顯降低。完成抗感染療程,病情好轉予辦理出院。出院診斷:泌尿道感染,胃腸功能紊亂,肝功能異常。

3 討 論

3.1患兒肝功能異常與阿莫西林克拉維酸鉀的相關性 患兒入院當天完善肝功能檢查,ALT 112 U/L,AST 64.7 U/L,GGT 60.0 U/L,ALT、GGT稍高于正常值,考慮為感染所致?？垢腥局委熀蟮?天復查ALT 1 003.3 U/L,AST 804.5 U/L,GGT 166.0 U/L。根據國家現行因果判定關聯性評價標準,評價肝功能異常與阿莫西林克拉維酸鉀的關聯性。(1)是否具有時間相關性:患兒入院第6天,即靜脈注射阿莫西林克拉維酸鉀第5天后出現肝酶異常升高,存在ADR發生的時間關聯性;(2)是否為已知的ADR類型:阿莫西林克拉維酸鉀的說明書及相關文獻均有報道其致轉氨酶升高的不良反應;(3)去激發:臨床在發現該患兒轉氨酶異常升高后停用該藥,4 d后復查肝功能明顯好轉;(4)再激發:未再給該患兒使用此藥品;(5)是否能排除合并藥物及原患疾病等其他混雜因素的影響:患兒平素身體健康,無肝炎家族史,入院后完善優生TORCH檢查相關病毒均陰性,EB病毒陰性,肝膽彩超未見明顯異常,暫不考慮原發性肝炎和病毒感染所致;患兒入院時血常規WBC、NE%及CRP均明顯升高,尿常規中尿隱血、白細胞、蛋白質、紅細胞、細菌均存在異常,但患兒臨床癥狀未提示中毒表現,且經過阿莫西林克拉維酸鉀5 d抗感染治療后,血常規及尿常規中炎癥指標均明顯好轉,排除細菌感染所致;患兒入院時ALT輕微升高,臨床予注射用還原型谷胱甘肽靜脈滴注保肝治療,地衣芽孢桿菌活菌膠囊口服預防抗生素相關性腹瀉,查閱這兩種藥品說明書未發現肝功能異常的ADR,暫不考慮。綜上所述,阿莫西林克拉維酸鉀與該患兒肝功能異常的關聯性評價為很可能。

根據《藥物性肝損傷診治指南》[7](2015版)中推薦的Roussel Uclaf因果關系評估量表(RUCAM)進行DILI因果關系評估,計算得分為7分,因果關系為很可能,肝損傷嚴重程度分級為1級(輕度);計算R值24.6,肝損傷類型為肝細胞型。

3.2阿莫西林克拉維酸鉀所致的藥物性肝損傷發病機制和臨床表現 在美國和西班牙,除了對乙酰氨基酚,阿莫西林克拉維酸鉀是最常引起DILI的藥物[8-9]。阿莫西林克拉維酸鉀最常引起膽汁淤積型肝損傷,但也可為肝細胞型損傷型[10]。有研究表明,阿莫西林克拉維酸鉀引起肝損傷(AC-DILI)的發病機制主要是由免疫介導的對膽管細胞或肝細胞的攻擊,細胞免疫反應所針對的特異性抗原目前尚不明確,可能是由阿莫西林或克拉維酸的β-內酰胺結構與易感宿主的蛋白質反應所產生的新抗原。已有研究證明,AC-DILI與人類白細胞抗原(HLA) Ⅰ類和Ⅱ類位點的遺傳變異相關[11]。LEE等[12]研究發現,AC-DILI的發生可能與劑量或藥代動力學無關;肝臟特異性microRNA-122(miR-122)水平與ALT變化高度相關,且在ALT水平升高之前升高,變化更為顯著;給藥后肝酶活性升高、淋巴細胞增殖增強為AC-DILI提供了潛在的生物標志物,便于臨床在DILI發生早期獲取提示,及時采取干預措施,避免DILI的進一步加重。

3.3抗菌藥物的選擇及抗感染治療的優化 《藥物性肝損傷診治指南》指出:當轉氨酶顯著升高,如ALT>8×ULN時,建議停用可疑藥物[7],且說明書中也明確“出現過AC-DILI的患者禁用”。臨床藥師建議臨床立即停用可疑藥物“阿莫西林克拉維酸鉀”?！睹谀虻栏腥驹\治循證指南》(2016版)[13]推薦的抗感染療程為10～14 d,目前該患兒抗感染療程未足,且尿常規仍未轉陰,需繼續使用抗菌藥物,根據《抗菌藥物臨床使用指導原則》(2015版),結合抗菌藥物的藥動學特點及患兒的病情,臨床藥師建議使用主要經腎臟代謝的注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉繼續抗感染治療,臨床予以采納。該患兒經過調整抗感染治療方案,患兒肝功能逐漸恢復正常,泌尿道感染得到有效控制。

3.4保肝療效評價及藥學監護 患兒入院第2天予注射用還原型谷胱甘肽保肝治療,還原型谷胱甘肽為解毒保肝藥,可與體內過氧化物和自由基結合,對抗氧化劑對巰基的破壞,保護細胞中含巰基的蛋白和酶,對抗其對臟器的損傷。第6天復查肝功能發現轉氨酶異常升高時增加復方甘草酸苷片口服進行聯合保肝治療。復方甘草酸苷為甘草酸制劑,具有較強的抗炎保肝作用,通過抑制肝細胞的損傷,促進肝細胞增值,從而改善肝功能異常,可用于輕-中度肝細胞損傷型DILI[7]。用藥4 d后復查轉氨酶明顯下降,考慮保肝治療有效。病情好轉后予辦理出院。

患兒出現DILI時,臨床藥師建議及時停用可疑藥物,并聯合不同機制的保肝藥進行保肝治療。已有大量文獻報道,聯用不同機制的保肝藥可以更好地降低轉氨酶水平,一定程度增加保肝治療的有效率[14],但仍需動態監測肝功能水平。同時叮囑患兒家長,患兒出院后仍需堅持按醫囑服藥,定期隨訪,并復查肝功能;短期內注意清淡飲食,建議低脂、高蛋白飲食,減輕肝臟負擔。

4 小 結

阿莫西林克拉維酸鉀引起的肝損傷雖然在兒童中較少見,但由于阿莫西林克拉維酸鉀在兒童中使用率高,醫務人員仍應引起重視。兒童是較特殊的用藥群體,日常工作中臨床藥師需要關注藥物性肝損傷的判定、發生DILI時保肝藥物的選擇及治療方案的優化等,以提高藥學監護能力,并給出合理用藥建議,從而促進兒童用藥的安全性和有效性。