西安地區11～16歲健康青少年血清甲狀腺功能指標參考范圍建立及驗證

徐曉麗，閆瑩玉，刁艷君，何 娟，陳 垚，呂卓越，劉家云（.空軍軍醫大學第一附屬醫院檢驗科，西安 700；.西安市婦幼保健院兒童保健科，西安 7000；.石泉縣醫院兒童保健科，陜西安康 7599；.西安體育學院運動與健康科學學院，西安 70068）

甲狀腺是人體發育最早、最淺表的內分泌腺[1]。甲狀腺素具有促進組織分化、生長發育成熟的作用，也是維持機體軀干和神經發育不可或缺的激素[2]。人體甲狀腺素分泌的差異性受種族、地域、生活方式等多方面影響，不同地區甲狀腺疾病發病率不同[3-4]。眾所周知，成人和青少年兒童的血清甲狀腺功能檢驗特征不同，在不同年齡之間，甲狀腺功能檢測的參考范圍不同[5]。有證據表明，青少年時期，因生長發育需求增多及垂體-性腺軸的快速發育，垂體-甲狀腺軸功能也發生變化，進一步影響青少年甲狀腺功能[6]。成人甲狀腺功能的參考范圍不能完全正確評估青少年甲狀腺功能。本研究擬對西安市11～16 歲正常青少年血清甲狀腺功能進行研究及探討，確立西安地區11～16 歲健康青少年血清甲狀腺功能參考范圍，并對相關結果進行驗證。

1 材料和方法

1.1 研究對象 本研究系回顧性研究，選取2020年1月～2022年12月空軍軍醫大學第一附屬醫院（西京醫院）11～16 歲健康青少年為研究對象。對其甲狀腺功能進行研究，確立西安地區11～16 歲健康青少年血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）和總三碘甲狀腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)濃度的參考范圍。納入標準：①無特殊既往史；②體格及其他實驗室檢查未見明顯異常的11～16 歲健康青少年；排除標準：①存在頸部腫塊、甲狀腺腫大、生長發育遲緩、肥胖等內分泌系統疾??；②嚴重心、肺功能異常及肝臟等重要臟器功能異常者；③甲狀腺功能紊亂個人和（或）家族史；④使用影響甲狀腺功能代謝的藥物；⑤甲狀腺各類抗體檢測異常。

臨床資料與分組：將符合納入標準的11～16歲健康青少年1 378 例，按不同年齡分為三組，組1：11～＜13 歲433 例；組2：13～＜15 歲425 例；組3：15～≤16 歲520 例。本研究已通過空軍軍醫大學第一附屬醫院（西京醫院）倫理委員會審核通過，所有研究對象均對本研究知情同意，已簽字確認。

1.2 儀器與試劑 瑞士羅氏8000 全自動免疫發光流水線、配套試劑及校準品；質控品選用美國伯樂公司。

1.3 方法

1.3.1 標本收集：采集研究對象清晨空腹靜脈血樣5ml，3 000r/min 離心15min，取血清。采用免疫發光法檢測TSH，FT4，FT3，TT4 和TT3，具體操作嚴格按儀器和試劑操作說明書進行，所用試劑均在有效期內，所用設備均經過嚴格的質量控制。

1.3.2 驗證方法：另外收集2023年1～6月在空軍軍醫大學第一附屬醫院（西京醫院）門診11～16 歲健康青少年標本，按照建立參考區間的納入標準。在每個年齡組各收集33 例標本，三組共99 例標本，檢測數據按照 WS/T402-2012《臨床實驗室檢驗項目參考區間的制定》[7]規定：驗證結果90%以上在建立的參考區間范圍內， 表明建立參考范圍符合相關規定要求。

1.4 統計學分析 使用SPSS24.0 軟件進行統計分析，正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）形式表示，非正態分布的計量數據以中位數（四分位區間）[M（P25，P75）]表示。正態分布計量資料的比較應用t檢驗或單因素方差分析；非正態分布計量資料比較應用兩因素 Wilcoxon 秩和檢驗或克魯斯卡爾-沃利斯檢驗(Kruskal-Wallis test)，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 不同性別青少年的甲狀腺功能指標比較 見表1。對比分析不同性別青少年的甲狀腺功能，由于其甲狀腺功能指標不符合正態分布，因此采用M（P25，P75）對其進行描述，不同性別之間，TSH及TT4 比較差異無統計學意義（均P＞0.05），FT4，FT3，TT3 差異具有統計學意義（均P＜0.05）。

表1 不同性別青少年的甲狀腺功能比較[M（P25，P75）]

2.2 不同年齡段青少年的甲狀腺功能比較 見表2。對比分析不同年齡段青少年的甲狀腺功能各項指標間差異均具有統計學意義（Z=10.649～261.003,均P＜0.05）。

表2 不同年齡段青少年的甲狀腺功能比較[M（P25，P75）]

2.3 建立不同性別、年齡段青少年甲狀腺功能參考范圍 見表3。根據不同性別及年齡段間甲狀腺功能指標差異分析結果，建立西安地區11～16 歲青少年血清甲狀腺功能各項指標參考范圍。

表3 不同年齡段青少年的甲狀腺功能參考范圍[M（P2.5，P97.5）]

2.4 參考范圍對比 見表4。將11～16 歲不同性別甲狀腺功能各項指標與廠家提供數據及成人參考范圍對比可知，11～16 歲青少年TSH 及FT4 參考范圍上限值較廠家及成人數據更高，反之TT4 上限值參考范圍更低。

表4 試劑廠家提供數據與本研究西安地區參考范圍對比（P2.5，P97.5）

2.5 參考區間的驗證 將符合要求的99 例驗證標本血清甲狀腺功能指標與參考區間進行比較，驗證標本血清甲狀腺功能指標均在所建立的參考區間范圍內。

3 討論

青春期垂體、下丘腦分泌的多種激素都會對青少年甲狀腺產生特異性影響[8]，此外，人種、地域、生活習慣等多種因素也會影響甲狀腺功能的參考區間[9]。多年來我國甲狀腺檢驗項目參考區間的使用，主要引用檢驗試劑廠家提供的參考范圍。此類數據來源于歐洲地區人群，并不適用西安地區。

CAMPBELL 等[10]關于青少年甲狀腺功能的縱向研究結果表明，成人甲狀腺各項激素與青少年存在明顯差異。本次研究中的11～16 歲青少年TSH參考范圍與廠家及成人數據差距較大。TSH 與TT4之間存在復雜的非線性反比關系，TT4 水平的微小變化會導致TSH 分泌的巨大波動，使TSH 成為甲狀腺功能異常最敏感的標志物[11-12]。若將參考廠家或成人參考范圍應用于青少年的甲狀腺疾病診療，可能會增加甲狀腺功能障礙的誤診機率，出現不必要的終身替代治療。此外，本研究中青少年TT4 的參考范圍上限及下限均與廠家及成人數據存在差異，且該項指標是作為甲狀腺疾病診療及藥物調整的重要依據。若繼續使用試劑廠家或成人的參考范圍進行該年齡段甲狀腺疾病的診療，可能引起不良治療結局。

陳志輝等[13]在研究8～10 歲兒童甲狀腺功能參考范圍建立時認為可以不按照性別分層確定參考范圍指標。本次研究中11～16 歲男女青少年血清TSH，TT4 無統計學差異，但FT4，FT3，TT3 的分析結果提示男女上述指標之間差異均有統計學意義，且男孩各項指標的中位數均大于女孩?？紤]本次研究納入的年齡段，男女均正在或者已經進入青春期，受不同激素波動影響，需進一步分層確立參考范圍，為臨床治療提供數據支持。

本研究中不同年齡段甲狀腺功能各項指標比較發現，三組年齡段各項指標之間均存在差異性，且TSH 的參考范圍區間隨著年齡的增加而變窄。年齡13～＜15 歲的受試者中TT4 的參考范圍均較其他年齡段窄，考慮該年齡階段，為適應身體和性功能發育，性激素、生長激素和其他相關激素的分泌均增加[14]，進而影響甲狀腺功能。

總之，甲狀腺在人類全生命周期中均起到至關重要的作用[15-16]，對神經認知發育、生長、代謝的影響深遠[17]，甚至與患者精神類疾病的發生有關[18]。不恰當參考范圍的使用，導致甲狀腺功能長時間保持異常狀態，影響患者治療效果，造成不可逆的神經、精神損害。因此建立不同地區不同年齡段甲狀腺功能的參考范圍，優化青少年甲狀腺發育結果尤為重要。本研究中參考范圍的確立可作為解釋西安地區11～16 歲青少年血清甲狀腺功能相關激素的工具，為醫生臨床工作的診療提供支持。

本次研究存在一定局限性，了解青少年甲狀腺功能特征可適當擴大樣本年齡區間，收集更多健康人群；可進行縱向研究，將同一健康個體不同年齡階段的甲狀腺功能數據收集，并進行相關性分析。