中藥調控腸道菌群改善阿爾茨海默病的研究進展

曾春暉,李紹燕,周觀琳,池鑫宇,楊柯

(廣西中醫藥大學,廣西 南寧 530200)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一種進行性神經退行性疾病,β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、tau蛋白過度磷酸化和神經變性/神經元損傷是其主要的神經病理學變化[1],臨床表現主要為漸進性記憶認知障礙、語言理解表達能力、日常生活和社會適應能力下降[2]。腸道菌群是寄居在人體胃腸道中的數萬億微生物,發揮著能量攝取、抑制病原體生長、調節免疫系統等作用,與AD、帕金森病、多發性硬化等神經系統性疾病息息相關[3]。隨著微生物-腸-腦軸領域的研究興起,腸道菌群在AD的發生和發展進程中發揮的作用引起學者重視。中藥可調節腸道菌群組成和功能,改變其代謝產物,同時中藥成分可被腸道菌群轉化為生物活性成分而發揮作用[4]。本文從腸道菌群與AD的關系,中藥調節腸道菌群改善AD的研究現狀進行綜述,以期為中藥防治AD的研究提供參考。

1 腸道菌群與AD的關系

1.1 AD進展過程中的腸道菌群及代謝產物的變化從認知正常、輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)發展到AD的疾病進程中,腸道菌群構成會發生改變。MCI可視為AD的前驅階段,每年有5%～20%的MCI患者發展成AD[5]。在MCI受試者的腸道菌群中,厚壁菌門、變形菌門、腸桿菌科和莫吉桿菌科豐度增加,擬桿菌門和毛螺旋菌屬豐度降低,菌群代謝產物氧化三甲胺明顯升高;而在AD患者中,擬桿菌門、假單胞菌科和罕見小球菌屬的豐度增加,厚壁菌門、放線菌門、雙歧桿菌屬、擬桿菌屬和乳梭菌屬的豐度降低;菌群代謝物中的原發性膽酸水平降低,甘氨石膽酸、脫氧膽酸、甘氨脫氧膽酸、?；鞘懰?、?；敲撗跄懰?、氧化三甲胺(TMAO)水平升高(見表1)。

表1 MCI和AD患者的腸道菌群差異及其代謝產物變化情況

1.2 腸道菌群影響AD的潛在機制腸道微生物群主要通過免疫途徑、內分泌途徑、代謝途徑等影響AD的進程。在免疫途徑中主要調控免疫細胞活化,減輕或加重炎癥;在內分泌途徑中通過調節胰高血糖素樣肽-1(GLP1)和單胺類神經遞質的水平;在代謝途徑中則是影響γ-氨基丁酸(GABA)、?；撬岷蜕彼岬劝被岷投替溨舅?short-chain fatty acids,SCFAs)的代謝,回調異常的腸道菌群結構,從而影響AD(見表2)。

表2 腸道菌群影響AD的潛在機制

2 通過調節腸道菌群構成改善AD的中藥

中藥成分眾多,可通過多靶點、多途徑干預腸道微生物構成而影響中樞神經系統(central nervus system,CNS),緩解中樞神經系統性疾病,研究表明部分中藥、中藥單體及中藥復方可通過調控腸道菌群發揮改善AD的作用。

2.1 中藥單體中藥單體化合物主要通過調節腸道菌群的豐度,改善腸道菌群紊亂,減少腦內Aβ的含量,減緩AD的發生和發展(見表3)。

表3 調控腸道菌群改善AD的中藥單體

2.2 單味中藥單味中藥主要通過調節腸道菌群構成,增強胰島素信號、減少神經炎癥,減少Aβ沉積,改善AD的病理變化。受藥物影響較大的差異菌群多隸屬于厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門,見表4。

2.3 中藥復方中藥復方主要通過抑制炎癥因子釋放,減輕神經炎癥,調控相關通路的級聯反應,減少Aβ沉積,調節腸道菌群結構,改善AD。中藥復方作用后的差異菌群仍以厚壁菌門和擬桿菌門為主,放線菌門和變形菌門的數量增加,且出現新的差異菌群,如互養菌門、Pullicaecorum、黏液性細菌等(見表5)。

表5 調控腸道菌群改善AD的中藥復方

3 討論

由MCI發展至AD,患者腸道菌群構成及其代謝產物發生明顯改變,厚壁菌門/擬桿菌門的比值減小,與Aβ、Tau等蛋白水平正相關的菌群如腸桿菌科、莫吉桿菌科和假單胞菌科,及代謝產物如初級、次級膽酸和TMAO等增加,與認知功能正相關的擬桿菌屬和毛螺旋菌屬豐度減少。

腸道微生物群主要由“微生物-腸-腦軸”介導與CNS進行雙向、持續交流,通過免疫途徑、內分泌途徑、代謝途徑影響AD進程。腸道菌群及其代謝紊亂可導致腸道屏障破壞和系統性炎癥,引發系列免疫反應導致AD的發展[53]。通過調控免疫-內分泌系統,調節各種神經遞質和神經調質的合成、釋放,從而影響CNS功能。代謝組學研究發現,AD患者糞便中色氨酸、短鏈脂肪酸和膽汁酸途徑代謝失調,與腸道生態失調和認知障礙相關[21],色氨酸可通過調節吲哚衍生物、犬尿氨酸途徑和血清素合成來協調胃腸生理機能和CNS功能[54];微生物來源的各種短鏈脂肪酸(SCFAs)是腸-腦軸的關鍵介質,SCFAs誘導小膠質細胞成熟及調節小膠質細胞表型來促進Aβ沉積[19],AD患者腸道中產SCFAs的菌群比例顯著降低[24,55]。

中藥單體的作用機制相對簡單,主要通過減少Aβ沉積、降低Tau蛋白磷酸化水平,調節腸道菌群豐度來改善AD,其中黃酮類成分還可以減少海馬神經元損失、提高總SCFAs的濃度。單味中藥作用機制較復雜,可以調節菌群紊亂,減少Aβ的形成并增加其清除,逆轉AD病理學標志物和代謝物水平,增強海馬胰島素信號和學習記憶能力,減輕神經炎癥。相較于中藥單體和單味中藥,改善AD的中藥復方對腸道菌群構成的影響更為復雜,多味藥共同發揮作用,其作用機制更全面、復雜。中藥復方在中藥單體和單味藥的作用基礎上,增加了調節激素受體水平和信號通路等作用。這也體現出中藥通過多靶點、多途徑發揮作用的特點。

目前對中藥調控腸道菌群改善AD的研究,還停留在分析中藥影響腸道微生物的種類和代謝物的層面,中藥、腸道菌群和AD三者之間的相互關系尚未明確,且多數研究還停留在動物模型階段。由于實驗動物與人之間的物種差異性,動物實驗的結果說服力不強,還需開展更多臨床實驗研究加以驗證。后續研究應著重于探討中藥與菌群之間的作用關系,鑒別對藥物敏感的菌群及與AD相關的菌群及其代謝標記物,并加以驗證,明確中藥調控腸道菌群改善AD的作用機制。