藥物Ⅰ期臨床試驗中受試者非藥物相關三酰甘油、尿酸異常的相關因素

雷春璞,劉 龍,范榮霞,王興河

藥物臨床試驗是創新藥物從研發向投產上市和臨床應用邁進必不可少的環節,Ⅰ期臨床試驗主要是分析人體對新藥產生的所有反應,其中,藥物的安全性評價是臨床試驗的重要內容之一[1]。不良事件(adverse event,AE)是藥物安全性評價的主要依據指標,在我國修訂的《藥物臨床試驗質量管理規范》中指出,AE包括了受試者接受試驗用藥品后出現的所有不良醫學事件,但不限于與試驗用藥品存在因果關系的事件。目前,在我國新藥臨床試驗研究中,相當數量的AE是由受試者自身條件或活動造成的事件,由于沒有直接證據排除此類AE與藥物的相關性,故常將其列為藥物相關AE,這在很大程度上混淆了藥物安全性評價結果[2],導致了AE發生率居高不下,嚴重影響了創新藥物的研發和上市進程。血清三酰甘油(triglyceride,TG)和尿酸(uric acid,UA)是藥物試驗研究中安全性評價的重要指標,在我院開展的多項Ⅰ期臨床試驗中,均觀察到了受試者血清TG、UA水平的異常,其中不乏應用安慰劑或不影響TG、UA代謝藥物的受試者。近年來國內學者也有過類似的研究報道[3],但國內學者總體上對此類事件的關注度和研究深度明顯不足[4],故本研究針對我院藥物臨床試驗中受試者非藥物相關TG、UA異常的因素進行了分析,旨在建立對非藥物相關AE的風險預測模型。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021-02至2022-02在首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院開展的某國產貝伐珠單抗注射液與安維汀注射液(100 mg/瓶,由Roche公司生產),在中國健康受試者中的藥代動力學和安全性、相似性的Ⅰ期臨床研究中的96例受試者作為研究對象,經首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院倫理委員會批準[sjtky11-1x-2021(78)],回顧性分析其參與試驗期間的TG、UA異常情況及相關因素。

納入受試者為醫院招募的自愿參與新藥Ⅰ期臨床試驗的志愿者,均為男性。采用隨機數字表法,分為國產貝伐珠單抗注射液組與安維汀注射液組,各48例(表1)。采用雙盲法,試驗研究藥物均為單克隆抗體類,對TG、UA代謝無影響。試驗期間針對受試者血液指標的觀察期均為99 d。排除標準:入組篩選當日存在血清TG、UA水平異?；蚓哂邢嚓P病史的受試者;觀察期內依從性差、中途退出或失訪的受試者。

表1 受試者參與藥物試驗一般情況

1.2 觀察指標

1.2.1 血清TG、UA水平 于篩選入組當日(D1)、D3、D5、D15、D43、D99六個時點采集受試者的空腹外周靜脈血樣本,采用cobas b 221血氣、電解質和生化分析系統(瑞士羅氏公司)對血清TG、UA水平進行檢測,檢測試劑盒均為儀器配套試劑盒,觀察期內對受試者TG、UA異常情況進行分析,TG的正常值范圍為0～1.7 mmol/L,UA正常值范圍為155～357 μmol/L。

1.2.2 其他實驗室指標及相關因素 在D1時點對受試者的血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)、總膽紅素(total bilirubin,T-Bil)、直接膽紅素(direct bilirubin,D-Bil)和血漿凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、凝血酶原活動度(prothrombin activity,PTA)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)及外周血紅細胞計數(red blood cell,RBC)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)水平進行檢測,并對受試者的年齡、體質量指數(body mass index,BMI)進行記錄。

2 結 果

2.1 受試者觀察期內血清TG、UA水平的變化 在觀察期內,有42例(43.75%)出現血清TG水平異常,有66例(68.75%)出現血清UA水平異常,重復測量數據方差分析結果顯示,受試者在各監測時點血清TG、UA水平的差異均有統計學意義(P<0.05),受試者D3-D99的血清TG水平均高于D1水平,D5、D43、D99的血清UA水平均高于D1水平,差異均有統計學意義(P<0.05,表2)。

表2 受試者各監測時點血清TG、UA水平的變化

2.2 受試者血清TG、UA水平異常的相關因素分析 出現血清TG水平異常受試者在D1時點的TG、BMI水平高于血清TG水平正常的受試者,出現血清UA水平異常受試者在D1時點的UA、RBC、PT水平高于血清UA水平正常的受試者,年齡低于血清UA水平正常的受試者,差異均有統計學意義(P<0.05,表3,表4)。將上述差異有統計學意義的變量納入Logistic多元回歸模型進行分析,結果顯示,受試者血清TG水平異常與D1時點的血清TG水平和BMI水平具有相關性(P<0.05,表5),受試者血清UA水平異常與D1時點的血清UA水平具有相關性(P<0.05,表6)。

表3 受試者血清TG水平異常的單因素分析

表4 受試者血清UA水平異常的單因素分析

表5 受試者血清TG水平異常的多因素分析

表6 受試者血清UA水平異常的多因素分析

2.3 基線血清TG、UA及BMI預測觀察期TG、UA異常的價值分析 ROC曲線分析結果顯示,受試者D1時點TG、BMI水平預測TG異常的AUCROC分別為0.857和0.684(P<0.05),受試者D1時點UA水平預測UA異常的AUCROC為0.845(P<0.05,表7,圖1)。

圖1 基線血清TG、UA及BMI預測觀察期TG、UA異常的ROC曲線注:TG.血清三酰甘油;UA.尿酸;BMI.體質量指數;ROC.受試者工作特征;A.受試者D1時點TG和BMI水平預測觀察期TG異常的ROC曲線;B.受試者D1時點UA水平預測觀察期UA異常的ROC曲線。

3 討 論

本研究表明,在對TG、UA代謝無影響的新藥臨床試驗中,受試者的血清TG、UA水平在觀察期出現了明顯的波動,血清TG、UA水平異常比例較高,受試者的血清TG、UA的基線水平及肥胖程度,與上述AE獨立相關且對預測其發生具有價值。根據相關調查研究結果,藥物試驗中的AE特別是嚴重不良事件(serious adverse event,SAE)以男性受試者最為多見,在有關治療用生物制品的臨床試驗中發生數量最多[5]。然而,在實際的研究中AE的歸因是十分困難的,AE的原因可能與受試者本身疾病有關,可能是應用藥物所致,也可能與其它疾病存在共病關系,或者是由上述多種因素共同引起[6,7]。由于學術界對AE歸因缺乏明確的共識,且業內暫無針對AE報告的統一標準,故不同質控條件下申辦者的報告準確性差異較大,導致了衛生管理和倫理學審核機構無法針對受試者的AE風險程度做出準確的判斷[8]。

近年來的研究結果顯示,Ⅰ期臨床試驗中安慰劑組和試驗藥物組均會出現血清TG異常,但二者發生率的差異無統計學意義,而且大多數Ⅰ期臨床試驗中出現的給藥后血清TG升高可能并非試驗藥物導致的AE[9,10],Ⅰ期臨床試驗效應對于受試者血清TG水平的影響確實存在,其發生可能與基線TG水平等多種因素有關,與本研究結果基本一致?？傊?血清TG、UA水平異?？赡苁窃谒幬铫衿谂R床試驗中常見的非藥物相關AE,特別是基線水平較高的受試者具有更高的發生風險,在進行藥物安全性評價中應注意規避上述因素的影響。

藥物Ⅰ期臨床試驗中受試者血清TG、UA水平波動的機制可能與參與臨床試驗導致的慢性心理應激有關。首先,流行病學調查和動物模型研究證實,負性心理狀態可通過影響下丘腦-垂體-腎上腺軸、導致皮質醇水平升高,誘導和加重胰島素抵抗等機制對機體的TG代謝產生影響[11]。其次,心理應激也可通過影響人體下丘腦-垂體-腎上腺軸,增加促腎上腺皮質激素的分泌,使大腦發生廣泛性萎縮、細胞凋亡增多,引起核酸代謝增多, 導致血清UA水平的升高[11,12]。第三,血清TG水平的升高與血清UA水平的升高存在關聯性,TG合成途徑中相關因子轉錄的異常表達可能與UA代謝異常有關[13],而血清UA水平的升高則可能通過調節多種信號通路誘導脂質代謝紊亂[14],二者可能存在互相調節的關鍵調控因子,具有明確的共病關系。但是,心理應激因素并不能完全解釋藥物Ⅰ期臨床試驗中受試者出現的血清TG、UA水平異常,可能存在其他的相關因素。例如,孫雨詩等[15]報道了藥物臨床試驗封管操作中使用肝素鈉劑量也可對受試者血清TG水平產生影響,較高劑量的肝素鈉應用在降低堵管率的同時,也會導致受試者血清TG水平的升高。因此,仍需進一步大樣本多中心研究分析,藥物臨床試驗中TG、UA異常等非藥物相關AE的影響因素,并從多角度探討其發生機制,從而預防和控制非藥物相關AE對藥物安全性評價結果的影響。

綜上所述,藥物Ⅰ期臨床試驗中受試者發生非藥物相關TG、UA異常的比例較高,其發生風險與基線TG、UA水平、受試者的肥胖程度等因素有關,研究者應依據上述因素對非藥物相關AE風險進行預測,盡量規避其對安全性評價準確性的影響。