慢性血栓栓塞性肺動脈高壓危險因素研究進展

顧書君 王馨雨 溫敬利 張藜夕 李偉 齊栩

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)是慢性纖維機化血栓阻塞肺動脈并繼發微血管病變導致進行性肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)和右心功能不全的一種疾病。CTEPH是WHO第四大類PH的主要病因,為急性肺血栓栓塞(acute pulmonary thromboembolism,APTE)的少見嚴重并發癥。確定CTEPH關鍵危險因素是精準識別高危人群進行早期診斷的關鍵。本文主要目的是全面了解當前有關CTEPH危險因素的信息,包括患者特異性因素、APTE特征相關因素和治療相關因素,以利于指導臨床早期快速識別CTEPH高危人群以及時啟動規范化管理治療,改善患者長期預后。

一、患者特異性因素

1. 年齡

高齡是CTEPH的獨立危險因素。年齡>65歲與殘余肺血管阻塞(residual pulmonary vascular obstruction,RPVO)相關[1, 2]。衰老導致多種細胞應激反應途徑的失敗,在PH中,血管衰老直接促進肺血管損傷和重構,增加肺血管壓力。衰老細胞通過衰老相關分泌表型促進血管炎癥發生和血栓形成,最終導致慢性呼吸系統疾病特別是肺血管疾病的發生[3]。

2. 性別

CTEPH患病率的性別差異在既往研究中存在不一致的結果。在國際多中心研究及歐洲的注冊研究中沒有發現CTEPH中患病率的性別差異,而某些研究則顯示女性的較高占比,例如德國Giessen研究為56%,西班牙REHAP研究為60%[4]。激素環境的時間變化可能會影響整個生命周期的疾病風險和嚴重程度。國內一項研究顯示,APTE患者的復發風險在86個月內男性低于女性,隨著隨訪期延長,復發風險男性逐漸高于女性,在隨訪第3-120個月之間,性別和APTE的復發呈現明顯的獨立相關性[5]?？傮w上,女性的CTEPH疾病易感性增加,但在疾病進展中可能發揮保護作用而使其具有更高的生存率。

3. 體重指數

肥胖,即體重指數(body mass index,BMI)≥30kg/m2使CTEPH風險增加。國內一項Meta分析顯示一般性肥胖較正常體重的VTE患者復發性VTE風險增加44%[6]。合并高脂血癥的CTEPH患者在診斷時具有更高的肺動脈壓力,可能與高脂血癥引起纖維蛋白溶解受損而促進纖維化血栓形成有關[7]。此外,在BMI>30kg/m2的健康受試者中,5%患有中重度肺動脈高壓,肥胖患者體內瘦素和脂肪素水平升高導致內皮功能障礙而參與肺動脈高壓的發病[8]。目前缺乏證據證明減肥能降低CTEPH的發病風險。

4. 抗磷脂綜合征

抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome,APS)是CTEPH最相關的獲得性易栓癥之一?？沽字贵w(antiphospholipid antibodies,APL)是復發性PTE的重要危險因素,并可能導致CTEPH的發展。薈萃分析顯示CTEPH患者APL抗體陽性率為12.06%[9]。APS患者中CTEPH患病率為3.8%,原發性APS、既往PTE、復發性VTE、血小板減少癥和特異性APL可預測APS患者CTEPH風險[10]。與未合并CTEPH的APS患者相比,合并CTEPH的APS患者災難性APS病史更多見[10]。而與未合并APS的CTEPH患者相比,合并APS的CTEPH患者更年輕,PTE病史多見,容易合并自身免疫性疾病,肺動脈病變更近端,血流動力學損害更小[11]。簡而言之,APS-CTEPH患者是一組獨特疾病群體,對所有年齡小于50歲的APTE患者進行APL檢測是合理的,且當患者合并自身免疫性疾病時,檢查應強制進行,這對APTE患者啟動終身抗凝治療至關重要。

5. 遺傳危險因素

關于CTEPH的遺傳和分子特征的信息十分有限。纖維蛋白原Aα鏈Thr312Ala等位基因多態性導致纖溶抵抗增加CTEPH風險,并與特定基因型相關,Thr/Thr和Thr/Ala基因型表現為類似的正常纖溶,Ala/Ala基因型則表現出更高的抗纖溶水平[12]。Miao等人[13]使用基因芯片陣列和單細胞RNA-seq技術分析5例CTEPH患者的肺動脈內膜切除組織和對照肺動脈樣本,鑒定了11種細胞類型的高表達基因,發現TP53、ICAM1、APP、ITMYC和ZYX在不同細胞類型的PPI網絡中具有最高程度的連接,提示它們可能在CTEPH的進展中發揮重要作用。此外,BMPR2、差異基因、microRNA和轉錄因子FoxO1的突變被發現與CTEPH發展相關[14]。目前尚需更大樣本量和獨立驗證來確認從少數患者分析中獲得的結果,并進一步考慮臨床嚴重程度與生物標記物豐度水平之間的相關性。

6. 獲得性危險因素

惡性腫瘤、脾切除術、腦室心房分流術、慢性炎癥性疾病、甲狀腺功能減退和非O型血等臨床情況被確定為潛在的CTEPH危險因素,但既往研究多為CTEPH與動脈性肺動脈高壓患者的病例對照或回顧性病例系列,而CTEPH與APTE患者的病例對照少見。最近,Dodson等人[15]比較91例CTEPH患者和157例匹配的APTE患者發現,惡性腫瘤、脾切除術、甲狀腺激素替代治療、非O型血、炎癥性腸病或骨髓炎并不增加CTEPH的風險。提示先前研究中被確定為潛在CTEPH危險因素的疾病情況可能導致VTE風險增加而與CTEPH相關。

臨床合并癥與CTEPH風險增加相關。研究表明Charlson共病指數≥5分的VTE患者PH風險較0分的增加2.5倍,其中心力衰竭、慢性肺病具有強相關性[16]。另外,PH可導致室間隔移位壓迫損害左室舒張功能,肺靜脈回流減少進一步降低左室前負荷。研究表明至少11%的CTEPH患者診斷時左心室充盈壓升高,并與更差的預后相關[17]。慢性肺病是APTE患者持續肺血管阻塞的獨立預測因子,低氧環境影響血管重構和血管收縮而促進PH發生發展[18]。最后,PTE在COVID-19患者中累積發病率達21%,而共病(高血壓、糖尿病、腎功能衰竭)增加COVID-19感染相關性PTE患者持續性PH風險[19]。

二、APTE特征相關因素

1. 癥狀性肺栓塞與偶發性肺栓塞

癥狀性肺栓塞(symptomatic pulmonary embolism,SPE)患者是APTE后CTEPH的主要研究人群,SPE的嚴重程度將影響CTEPH的發生。偶發性肺栓塞(incidental pulmonary embolism,IPE)最常在為評估急性肺疾病和癌癥分期而進行的CT掃描中被發現,其栓塞負荷往往低于SPE,但與更高的死亡率和大出血發生率有關[20]。SPE和IPE在癌癥和非癌癥患者中的VTE復發率相似[20]。在首診的亞節段肺栓塞(subsegmental pulmonary embolism,SSPE)患者隊列中,SPE和IPE患者在抗凝治療期間或治療終止后的SPE復發率相似[21]?？傮w上,SPE較IPE患者CTEPH累積發生率更高[22],可能與前者更頻繁的診斷檢查有關。

2. 近端肺栓塞與遠端肺栓塞

近端肺栓塞是指肺動脈主干、葉和段水平的肺動脈血栓栓塞。遠端肺栓塞指直徑2-3mm的亞節段及以下肺動脈血栓栓塞。CTEPH患者近端肺動脈受累更頻繁,但血栓定位與CTEPH風險之間的相關性在不同的研究中缺乏一致性[23-25]。調查顯示臨床醫師更愿意為近端肺栓塞患者使用抗凝治療。針對非腫瘤SSPE患者缺乏使用抗凝治療的充分證據,致死性出血率和致死性PTE復發率在不同研究中具有矛盾的結果。此外,研究發現外周肺動脈的血栓溶解速度較中心肺動脈更快[26],可能導致近端血栓持續存在。目前,肺動脈血栓位置與CTEPH發生的相關性有待進一步的探索。

3. 復發性肺栓塞與無端肺栓塞

復發性PTE可導致反復或持續的臨床癥狀和血流動力學進行性惡化促進CTEPH的發生[22]。研究表明復發性PTE不僅是CTEPH發生的危險因素,還是WHO-FC III級CTEPH的危險因素[27]。無端PTE或稱特發性PTE與較高的CTEPH風險顯著相關[28, 29]。復發性PTE和無端PTE可能代表一種特定的血栓前表型促進CTEPH的發生發展。

4. 血栓負荷與肺血管阻塞程度

APTE患者基線時高血栓負荷是CTEPH的重要預測因素[30]。Picart等人[1]研究發現APTE患者初始肺血管阻塞≥20%是3個月后RPVO≥5%的獨立危險因素。在PADIS研究中,首次無端PTE患者肺血管阻塞>45%與CTEPH風險增加有關,風險比(hazard ratio,HR)為33.00[31]。Han等人[32]研究了肺灌注檢測評分(pulmonary perfusion detect score,PPDs)和CT肺動脈阻塞指數(pulmonary artery obstruction index,PAOI)對CTEPH的預測價值,ROC分析顯示PPDs和CT PAOI的AUC分別為0.957和0.895,預測CTEPH的臨界值分別為20.50%和17.50%。在另一項研究中使用23.75%作為PAOI臨界值來預測APTE患者3個月時慢性血栓栓塞的敏感度和特異度分別為93%和69%[33]。此外,閉塞性血栓與CTEPH風險增加相關[34]。

5. 殘余肺血管阻塞

RPVO或慢性肺血栓栓塞(chronic pulmonary thromboembolism,CPTE)是指APTE患者接受有效抗凝至少3個月后殘留纖維化血栓持續存在。RPVO與復發性PTE以及由復發性VTE和/或CTEPH組成的聯合終點相關[35, 36]。在SCOPE研究中,50.1%的PTE患者在接受常規抗凝治療6個月時肺灌注掃描顯示RPVO。Fauché等人[2]發現6個月時RPVO>14%與CTEPH顯著相關,HR=63.90。Liu等人[37]提出一個基于CTPA圖像的新參數:S-d(殘余節段肺動脈直徑之和)與MPA(d)(主肺動脈直徑)的比值[S-d/MPA(d)],通過CPTE和非CPTE患者的病例對照發現S-d/MPA(d)≥1.97是APTE后血栓持續存在的獨立危險因素。RPVO促進血栓后綜合征的進展并增加復發性PTE和CTEPH風險。因此,建立APTE患者早期治療后或出院前的基線特征對評估遠期預后具有重要參考價值。

6. 肺動脈原位血栓形成

肺動脈原位血栓形成(in situ pulmonary arterial thrombosis, ISPAT)是指外周靜脈系統沒有血栓形成的情況下,肺動脈系統的新生血栓形成,其發病機制主要為肺部局部因素,包括肺血管內皮功能障礙,缺氧和炎癥。Fletcher-Sanfeliu等人[38]通過比較合并和未合并DVT的PTE患者,發現DVT陰性的PTE患者以節段性和亞節段性肺動脈受累多見,多變量分析顯示女性、COPD和呼吸道感染是ISPAT的獨立危險因素[38]。胸部創傷患者由于肺泡毛細血管和血氣屏障破壞誘導缺氧性血管收縮,大量炎癥細胞浸潤并釋放炎癥介質,兩者協同引起內皮細胞功能障礙而抑制纖溶和血管再生,增加血栓形成風險。COVID-19肺部感染患者肺血管系統的廣泛微血栓形成常見,潛在的致病機制為腎素-血管緊張素-醛固酮系統的失調激活炎癥細胞和內皮細胞并誘發細胞因子風暴,損傷肺泡和肺血管內皮細胞,導致內皮細胞向促炎和促血栓形成表型轉化,炎癥和低氧血癥可能進一步放大血管內皮反應并增加血栓形成風險[39]。此外,其他如肺部分切除術、放射治療、白塞病、嚴重的PH均可促進ISPAT,但其在CTEPH中的作用有待進一步研究確認,區分CTEPH與慢性PH引起的ISPAT對指導并制定個體化治療方案至關重要。

7. 右心室功能障礙

短期和長期右心室擴張、肥大和肺動脈壓力升高增加CTEPH的發生率[40]。研究表明,APTE患者基線肺動脈收縮壓(systolic pulmonary arterial pressure,sPAP)>50mmHg是CTEPH的顯著預測因子[22, 41]?；€sPAP>56mmHg和6個月時sPAP>34mmHg使CTEPH風險增加,HR分別為12.50和17.2[2, 31]。類似的結果在其他研究中得到復制[26, 42]。

右心室功能是CTEPH患者生存和生活質量的最重要決定因素。在PEITHO試驗的事后分析中,6個月時超聲心動圖參數的恢復不完全與長期隨訪中CTEPH或PTE后功能受限的發生相關[43]。在APTE診斷及治療3-6個月后對持續性胸部癥狀或功能受限患者行動態超聲心動圖檢查以確定肺動脈高壓的可能性是CTEPH首選的診斷方式,因其具有良好的臨床可及性并提供大量有價值信息。

三、APTE治療相關因素

1. APTE抗凝治療

延遲治療導致血栓重塑并增加血栓溶解難度,促進CTEPH發生。國內一項研究發現,在首診PTE患者隊列中,9.4%的CTEPH患者來自急性PTE,90.6%來自亞急性和慢性PTE,從癥狀到PTE治療時間≥1個月是CTEPH的危險因素[24]。另一項研究表明從癥狀到PTE治療時間>7天促進CTEPH發展[30]。Bokan等人[44]比較服用華法林和直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulant,DOAC)抗凝治療的APTE患者發現,兩者對CTEPH嚴重程度的任何參數都沒有統計學上的顯著影響,提示長期抗凝治療類型與CTEPH發生發展無相關性。但非推薦劑量的DOAC治療與PTE患者6個月CTEPH發生有關,可能與這類患者本身高齡、合并冠心病、腎功能不全等不良臨床狀況相關[45]。

2. APTE溶栓治療

溶栓(或取栓)治療能否降低CTEPH發病率目前尚不清楚。在PEITHO試驗中,隨機接受替奈替普酶和安慰劑治療的APTE患者6個月內CTEPH發生率沒有差異,溶栓治療并不減少這些患者的殘余呼吸困難和右心室功能障礙[46]。Reber等人[47]研究超聲加速溶栓(ultrasound accelerated thrombolysis,USAT)早期血栓溶解對次大面積PTE后PH的影響,四分之一的患者盡管血栓負擔減少70%以上,但平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)沒有改善,提示已有的CTEPH、其他原因的PH或血管收縮導致肺動脈高壓。

3. 下腔靜脈濾器置入

目前的研究未發現下腔靜脈濾器置入與CTEPH的相關性[48, 49]。一方面,接受濾器置入的VTE患者往往存在抗凝禁忌,延遲治療或嚴重的臨床狀況導致患者早期預后不良。另一方面,VTE患者常常在介入治療期間偶然發現PTE,其肺動脈血栓負荷較小,血流動力學通常穩定,提示CTEPH發生的較低風險。目前還需要更多大規模數據來評估VTE患者接受下腔靜脈濾器置入對遠期CTEPH發生的風險獲益。

四、總結與展望

CTEPH是APTE患者最嚴重的遠期并發癥,具有明確的診斷標準,但早期診斷充滿挑戰,其預后與早期正確診斷和及時規范化治療管理有關。確立疾病危險因素和進一步建立疾病預測模型,識別并監測CTEPH易患人群及其高危因素并進行針對性延續性護理管理,達到降低CTEPH發生率的目標,對于提高患者生活質量,改善預后,減輕疾病負擔具有重要意義。