FGF、VEGF、IGF1R在急性腦梗死中的表達及與頸動脈狹窄程度的相關性

楊旭文, 袁長曉, 楊 瑞

(南陽市第一人民醫院醫學檢驗科,河南 南陽 473000)

急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI)在心腦血管事件中屬于常見疾病,發生原因主要是腦供血中斷,致使患者腦組織出現死亡,致殘率及致死率均較高。頸動脈狹窄屬于全身性動脈粥樣硬化在頸動脈中的表現,而且頸動脈出現位置較為淺顯,容易進行影像學檢查[1]。成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)屬于對成纖維細胞生長進行促進的物質,可以通過促進血管平滑肌細胞的表型由開始的收縮轉化為合成,進而參與了動脈粥樣硬化的形成與進展[3]。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)可以對新生的血管生成及動脈斑塊穩定的形成進行促進,出現動脈硬化狹窄的情況[4]。胰島素樣生長因子1受體(insulin-like growth factor 1 receptor,IGF1R)屬于胰島素樣生長因子激活的跨膜受體,有研究[5]指出,胰島素樣生長因子可以通過抑制炎癥及巨噬細胞浸潤達到抗動脈粥樣硬化的效果。IGF1R可以介導胰島素樣生長因子的效果,但關于IGF1R與動脈粥樣硬化的關系目前尚未明確。本研究分析FGF、VEGF、IGF1R水平在ACI中的表達及與頸動脈狹窄程度的相關性,報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2022年1月—2023年1月南陽市第一人民醫院診治的30例ACI合并頸動脈狹窄患者作為觀察組,30例ACI患者作為ACI組,同期選取30例行健康體檢的健康人作為對照組。納入標準:①ACI均經過影像學檢查確診,均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》[6]中相關標準。②入院3 d內均經過頸動脈血管造影。③未接受過影響試驗結果的藥物治療。排除標準:惡性腫瘤、頸部損傷、顱內感染、腦出血、全身重要器官功能性障礙、感染性疾病、免疫性疾病、造影劑過敏者。本研究經院醫學倫理會審核通過,患者均知情同意并簽署知情同意書。頸動脈狹窄程度:依據頸動脈造影圖像,參考《頸動脈狹窄診治指南》[7],計算公式為1—頸內動脈最窄處寬度/頸動脈膨大部以遠正常處,管腔內徑為基礎的直徑(即狹窄程度)。輕度狹窄(<30%),中度狹窄(30%～69%),重度狹窄(>69%)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集方法 收集研究參與者的一般資料[年齡、性別、體質量指數(body mass indax,BMI)]、病史(糖尿病、高血壓史、高脂血癥、心房顫動等)、梗死部位(前循環梗死、后循環梗死、多發性梗死)、梗死程度(輕度梗死、中度梗死、重度梗死)、吸煙史、飲酒史、實驗室指標[總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(total triglyceride, TG)、C型反應性蛋白(c-reactive protein,CRP)、脂蛋白(a)[lipoprotein(a),LP(a)],同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)]。其正常參考值范圍(95%置信區間)分別為2.86～5.98 mmol·L-1、1.7～2.3 mmol·L-1、0.068～8.2 mg·L-1、0～300 mg·L-1、5～15 μmol·L-1。

1.2.2 指標檢測方法 采樣時間為入院后第2天,所有研究參與者清晨空腹狀態下采集靜脈血5～10 mL,離心分離血清,離心3 000 r·min-1,時間10 min,半徑5 cm,置于低溫冰箱保存。FGF、VEGF、IGF1R水平檢測應用酶聯免疫吸附試驗,試劑盒由武漢菲恩生物科技有限公司提供,步驟參照試劑盒說明書進行。其正常參考值范圍(95%置信區間)分別為12～125 ng·L-1、0～160 ng·L-1、49～551 μg·L-1。

2 結果

2.1 3組研究參與者臨床資料比較 3組研究參與者男性比例、年齡、BMI比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。觀察組、ACI組患者TC、TG、CRP、LP(a)、Hcy表達水平高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。與ACI組比較,觀察組患者糖尿病史、TC、TG、CRP、LP(a)、Hcy表達水平更高,差異有統計學意義(P<0.05);ACI組與觀察組患者性別、年齡、BMI、高血壓史、高血脂、心房顫動、梗死部位、吸煙史、飲酒史比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組輕度梗死13例,中度梗死11例,重度梗死6例。見表1。

表1 3組研究參與者臨床資料比較

2.2 3組研究參與者FGF、VEGF、IGF1R水平比較 FGF、VEGF表達水平在對照組、ACI組、觀察組中依次升高,IGF1R表達水平依次降低,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組研究參與者FGF、VEGF、IGF1R表達水平比較

2.3 觀察組不同頸動脈狹窄程度患者血清FGF、VEGF、IGF1R表達比較 血清FGF、VEGF表達水平在輕度狹窄、中度狹窄、重度狹窄患者中呈升高趨勢,IGF1R表達水平呈降低趨勢(P<0.05)。見表3。

表3 觀察組不同頸動脈狹窄程度患者血清FGF、VEGF、IGF1R表達水平比較

2.4 血清FGF、VEGF、IGF1R表達水平與急性腦梗死患者頸動脈狹窄程度的相關性 經相關性分析發現,FGF、VEGF與急性腦梗死患者頸動脈狹窄程度呈顯著正相關(r=0.694,0597,P<0.001,0.001);IGF1R與急性腦梗死患者頸動脈狹窄程度呈顯著負相關(r=-0.634,P<0.001)。見表4。

表4 血清FGF、VEGF、IGF1R表達水平與急性腦梗死中患者頸動脈狹窄程度的相關性

2.5 血清FGF、VEGF、IGF1R表達對急性腦梗死患者頸動脈狹窄的預測價值 ROC曲線顯示,與FGF、VEGF、IGF1R單項預測相比,三項聯合檢測對急性腦梗死患者頸動脈狹窄的預測價值較高(P<0.05)。見圖1、表5。

圖1 血清FGF、VEGF、IGF1R表達對急性腦梗死患者頸動脈狹窄的預測價值

表5 血清FGF、VEGF、IGF1R表達對急性腦梗死患者頸動脈狹窄的預測價值

3 討論

急性腦梗死的發病機制相對復雜,包含動脈粥樣硬化等多方面因素,多種細胞因子參與疾病的進展[8]。頸動脈狹窄在急性腦梗死的發生進展中屬于主要危險因素,動脈粥樣硬化會致使斑塊累及到頸動脈,頸動脈管壁變厚增硬、狹窄,嚴重可能會出現閉塞的情況,誘發相應器官供血區的血運障礙[9-10]。有研究[11]指出,炎性反應在動脈粥樣硬化中具有重要作用,在斑塊形成前,炎性反應會通過對血管內皮細胞功能進行損害,刺激平滑肌細胞轉換,形成粥樣斑塊,誘發血管狹窄。斑塊形成以后,炎性反應通過對基質成分合成進行促進,斑塊容易破裂,誘發血栓。

FGF可以結合細胞膜特異性受體,對細胞增殖、遷移、分化、存活等生物學行為進行調控[12]。有研究[13]指出,FGF家族相關指標均與動脈粥樣硬化具有關聯,但關于FGF與動脈粥樣硬化的關系卻尚未報道。FGF可以通過促進平滑肌細胞表型轉換進而參與動脈粥樣硬化的發生進展。VEGF在血管生成神經保護中屬于調節因子,如果腦組織發生損傷,VEGF可以介入屏障破壞、血管滲漏等,與急性腦梗死的發病進展具有密切關系[14]。有研究[15]指出,VEGF在低氧、炎癥的環境下會表現為異常升高,腦部出現梗死后,整體處于缺血缺氧的狀態,為了對腦組織進行保護,VEGF表達水平會大幅度升高,促進缺血部位的血管生成,提升腦部組織的血氧含量,對于已經出現損傷的神經元細胞進行修復。因此,急性腦梗死患者血清中VEGF表達與病情具有正相關關系。血管內皮細胞功能障礙在動脈粥樣硬化的發展中屬于初始因素,氧化應激、炎癥反應等多種動脈粥樣硬化的危險因素均可以對血管內皮細胞功能進行損害,促進動脈粥樣硬化的形成和發展[16]。IGF1可以對胰島素代謝進行調控,影響細胞的增殖、分化、凋亡等,細胞中表現與信號傳導均由IGF1R調控,如果IGF1R表達異常,會誘發IGF1降低,損害信號傳導。有研究[17]指出,2型糖尿病合并腦梗死患者血清中IGF1表達表現為異常降低。作為IGF1的調控基因IGF1R與動脈粥樣硬化的關系尚未明確。

FGF、VEGF表達水平在對照組、ACI組、觀察組中依次升高,IGF1R表達水平依次降低,且FGF、VEGF表達水平在輕度狹窄、中度狹窄、重度狹窄患者中呈升高趨勢,IGF1R表達水平呈降低趨勢。經過相關性分析發現,FGF、VEGF與急性腦梗死患者頸動脈狹窄程度呈顯著正相關(r=0.694,0597,P<0.001,0.001);IGF1R與急性腦梗死患者頸動脈狹窄程度呈顯著負相關(r=-0.634,P<0.001)。其原因可能是FGF可以促進平滑肌細胞進行轉化,大量炎性因子分泌,促進動脈粥樣硬化的形成及發生進展,致使頸動脈狹窄?？赡芘cFGF/轉化生長因子β信號串擾具有一定關聯,轉化生長因子β是炎性及平滑肌細胞表型轉換的關鍵調節因子。有研究[18]指出,抑制FGF信號可強化轉化生長因子β的活性,降低平滑肌細胞的增殖,縮減動脈粥樣硬化斑塊的數量。VEGF可以對血管通透性進行改善,致使血管出現硬化狹窄,促進腦梗死發生進展,與頸動脈狹窄呈正相關。IGF1R可以調控IGF1基因,在動脈粥樣硬化中發揮保護作用[19]。進一步實施ROC曲線分析,結果顯示,與FGF、VEGF、IGF1R單項預測相比,三項聯合對急性腦梗死患者頸動脈狹窄的預測價值較高,說明聯合檢測FGF、VEGF、IGF1R表達對急性腦梗死患者頸動脈狹窄發生有較好臨床價值,對治療計劃的制定具有正面影響。

綜上所述,急性腦梗死患者血清FGF、VEGF、IGF1R呈異常表達,與頸動脈狹窄具有一定的關聯,檢測急性腦梗死患者血清FGF、VEGF、IGF1R表達,有利于個性化治療方案的制定。但本研究樣本量較少,今后仍需進一步研究證實。