清熱養陰法阻斷社區獲得性肺炎轉化重癥的回顧性分析*

張 旸 袁思成 芮慶林 蔡 蕊 王毅軍

（南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029）

社區獲得性肺炎（CAP）目前仍然是一個主要的公共衛生問題，是門急診呼吸道系統的主要疾病，2019年全球共發生4.89億例下呼吸道感染［1］。在美國每年有150 多萬成年人因CAP 住院［2］。CAP 是感染死亡的主要原因［3］，若因各類原因而加重為重癥肺炎（SP），出現嚴重的肺部和全身炎癥，將會導致膿毒癥和器官衰竭，研究發現接受機械通氣的肺炎患者的死亡率將達到30%［4］。因此，如何預防和減少SP 則是CAP 治療的重要目標，及早地預防和阻斷顯得非常關鍵［5］，這與中醫學的“未病先防，既病防傳”的治未病內核相似。目前國內也提倡“中醫藥補充抗生素”理念［6］。結合中醫藥預防、截斷思維，以及在新冠肺炎治療中的療效優勢［7］，早期中醫干預將在感染性疾病的治療中越發重要。清熱養陰法治療CAP 是由我院名老中醫團隊，在繼承吳門醫學、孟河醫家溫熱理論與臨證備要的基礎上，結合現代人群體質特點總結而成。團隊完成了多項省級、國家級項目，發現采取以清熱為主、養陰生津為輔的治法，對CAP和SP的預后有極大幫助［8-9］，并形成了國家重點?？频膬瀯莶》N和臨床路徑，目前在臨床上規范運用，但是否可以有效早期抑制CAP 至SP，尚未系統性的觀察。本研究將作用點聚焦于“截斷”，聚焦于非重癥的CAP院內發生SP的影響因素，進行回顧性的研究?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫診斷參照《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南》2016 版［10］CAP 非重癥和重癥的標準。中醫診斷及證型參照《社區獲得性肺炎中醫證候診斷標準》［11］2011 版。納入標準：符合CAP 非重癥診斷，為避免干擾，排除新型冠狀病毒肺炎患者；住院時間≥5 d；年齡18～90 歲；中醫診斷證型為衛氣同病或氣陰兩傷證。

1.2 臨床資料 從江蘇省中醫院急診科住院資料中提取2018 年6 月至2023 年3 月間入院符合CAP 的患者2 052 例，并根據上述標準，最終納入1 235 例，納入流程見圖1，收集患者性別、年齡、基礎疾病、中醫證候情況，記錄肺炎嚴重度評分（PSI）評分、感染、免疫學指標、中藥治療情況和最終院內14 d內進展為SP 的發生與最終療效情況。本研究經江蘇省中醫院倫理委員會批準（2022NL-028-05）。

圖1 納入過程圖

1.3 研究方法 錄入信息：患者性別、年齡、基礎病、中醫癥候，PSI 評分［12］（PIS 評分為年齡、基礎病、體征、指標等4 大類。中危：91～130 分。低危：Ⅲ級71～90，Ⅱ級＜70 分）、CT 情況、白細胞計數（WBC）、中性粒細胞百分比（NEUT%）、降鈣素原（PCT）、超敏C反應蛋白（CRP）、膽堿酯酶、免疫學指標（CD4、CD8、CD4/CD8）、中藥治療情況和14 d內發生SP 與最終療效情況，病歷表由2 名人員填寫，并由另2 名人員審核，4 人均在盲法與隱藏情況下進行數據錄入。分析思路：首先比較發生重癥與非重癥的指標，后回歸分析院內發生SP 的因素，并根據住院期間前5 d是否完整運用清熱養陰方中藥治療分為中藥組660例和對照組555例，在比較基線后，進行1∶1 傾向性匹配（PSM），在PSM 后比較兩組SP 發生率及最終療效。治療：對照組根據指南［10］要求，經驗性抗菌后結合病原學結果予精準抗菌，必要時予止咳化痰、吸痰、抗感染等對癥處理。中藥組在基礎治療上予清熱養陰法治療，住院前5 d完整運用清熱養陰法中藥治療即歸為中藥組（因臨床情況復雜，回顧性研究很難明確患者是否真實服藥，以病歷系統醫囑顯示前5 d均有相關中醫方藥醫囑；患者入院時需要進行中醫診斷，但因為個人意愿或依從性等問題，存在不服中藥或已開具中藥醫囑，服藥后要求停止等情況）。具體如下：清熱養陰方加減治療［9］，主方為石膏30 g，金銀花30 g，連翹10 g，淡竹葉10 g，西洋參15 g，淮山藥30 g，茯苓15 g，北沙參15 g，麥冬12 g，生地黃12 g，熟地黃12 g，玉竹10 g，女貞子15 g，甘草6 g。每日1 劑，煎煮成400 mL，早晚各1次（口服或鼻飼），每次200 mL。

1.4 評價指標 轉化SP 率：住院14 d 內病情惡化，出現SP，符合1 項主要標準或≥3 項次要標準，相關標準參考指南。臨床療效評價：根據《中藥新藥臨床研究指導原則》［13］，在患者出院時評估。治愈：咳嗽、咯痰癥狀及肺部啰音消失，體溫正常，感染指標正常。好轉：臨床癥狀體征明顯減輕，體溫正常，感染指標基本恢復正常。無效：臨床癥狀未改善，感染指標未見明顯降低。惡化：癥狀未改善，感染指標升高，甚至病情加重，選擇放棄出院或者院內、外周轉延長治療。

1.5 統計學處理 應用SPSS26.0 統計軟件。計量資料正態性分布者以（±s）表示，呈偏態分布者以中位數（25%，75%）表示。計數資料以“n、%”表示。組間比較計數資料采用χ2檢驗。計量資料：兩組獨立、正態、方差齊者進行t檢驗；偏態者用Mann-Whitney U 檢驗；危險因素分析采用二分類logistic 回歸分析，先進行單因素分析，以P＜0.05為標準，再進行向前逐步分析，確定影響因素。PSM 按照1∶1 比例進行，容差0.01，均采取雙側檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料比較 見表1。1 235例CAP 住院患者，其中14 d內轉化為SP79例，經兩組比較發現轉化為SP的患者，年齡≥65 歲比例更大，初始存在低氧血癥、肝腎功能不全比例更高；患者PSI 評分更高，在影像學上多肺葉的病變，也提示更差的預后，同時，感染指標、免疫指標也提示了更差的預后，如WBC、CRP、PCT、D-二聚體、CD8 指標更高，膽堿酯酶、CD4、CD4/CD8 等指標更低等。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 CAP 院內重癥轉化的影響因素分析 見表2、表3、圖2。對連續性變量（WBC、CRP、PCT、膽堿酯酶、CD4、CD8、CD4/CD8、PSI評分）、分類變量（年齡≥65歲、CT 病變、肝、腎功能不全、低氧血癥、低蛋白血癥、中藥治療等15個因素）進行單因素二元logistic回歸分析，以P＜0.05為標準，發現除低蛋白血癥、腎功能不全外的13個因素均具有統計學差異（P＜0.05），遂將此13個因素再與結局進行逐步向前分析，發現年齡≥65 歲（OR=3.673）、中藥治療（OR=2.656）、低氧血癥（OR=5.788）、WBC（OR=1.592）、PCT（OR=0.491）、膽堿酯酶（OR=0.998）為影響中低危CAP院內發生SP轉化的相關因素。

表2 非重癥CAP院內重癥轉化的單因素回歸分析

表3 多因素回歸分析

圖2 森林圖

2.3 一般情況及重要因素比較 見表4、表5。結合回歸分析結果，中藥治療均為影響SP 發生的重要因素，為進一步探究其對院內SP 轉化的影響，分為中藥組與對照組，在基線比較時，發現兩組在PSI 評分、低氧血癥、PCT、CD8、CD4/CD8 等指標存在統計學差異（P＜0.05），遂結合臨床實際與回歸分析結果，以PSM 進行混雜因素控制，以PSI 評分、低氧血癥、PCT、CD8、CD4/CD8 等5 個主要因素進行匹配，容差0.01，結果完全匹配為0；模糊匹配為497。再進行一般資料比較，發現重要的因素之間差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 一般資料比較（匹配前）

2.4 SP 發生率比較 見表6。匹配前，中藥組（5.3%）明顯低于對照組（6.0%），比較差異具有統計學意義（P＜0.001），匹配后，兩組比較差異仍有統計學意義（P=0.041），反映早期運用清熱養陰法可減少中低危CAP院內發生SP的概率。

表6 兩組SP發生概率比較［n（%）］

2.5 臨床療效比較 見表7。匹配前，中藥組臨床有效率明顯高于對照組、惡化率低于對照組（P＜0.001）；匹配后，中藥組與對照組相比，不具有臨床療效優勢（P=0.081）。但是兩組未愈+惡化病例，中藥組為43例，對照組為65例，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

表7 兩組最終療效比較［n（%）］

3 討 論

CAP 作為目前呼吸系統的主要疾病，可分非重癥與重癥，目前大部分門急診患者為非重癥的輕度病變，但仍舊需要積極的抗感染干預和免疫恢復。隨著相關微生物藥物與非抗生素療法的不斷發展，大部分的CAP 可在門急診或者短期的住院內得到有效的控制，但仍有少部分患者會進一步加重為SP，甚至出現感染性休克［14］，于是本研究定位于中低危的CAP 住院患者?；仡櫺苑治霭l現，如果在入院時PSI 評分更高，則風險更高，這和PSI 的長期臨床運用的成熟性是一致的，同時此類患者存在低氧血癥的現象，有轉化為SP的更高風險。早期的清熱養陰方干預可降低SP 的發生，相關研究與目前中醫藥在SP 各個階段的治療研究的結果接近［15］。本研究也關注到年齡大于65 歲的CAP 群體有惡化的風險，這是CURB-65 評分的主要內容；年齡會一定程度影響免疫、基礎代謝等多方面的情況［16］。同時WBC、PCT 等炎癥指標高水平的群體風險越大，也影響到膽堿酯酶水平。膽堿酯酶作為感染與免疫相關的指標，與SP 的發生發展存在相關性［17］，這均與本研究結果一致。結合相關研究，對于高齡、存在低氧血癥的患者，要更加警惕SP 的發生，并動態觀察感染指標。

清熱養陰法治療CAP 是我院名老中醫團隊，在衛氣營血理論基礎上的運用與發揮。臨床及研究證實其治療呼吸道感染疾病療效顯著［9］。針對SP 的治療和研究同樣具有療效優勢，并在相關的指南與共識中得到推薦。在外感高熱階段，患者易耗氣傷津，易熱入營血，故清熱養陰生津為主要的治療方向。溫病學理論認為，早期CAP 若不及時祛邪外出，可使溫邪入里，化燥傷陰，耗氣傷津，若正氣不復，易發閉、脫之癥。清熱養陰方重點祛邪清化，方中金銀花、連翹、竹葉、石膏解熱散邪，西洋參、南北沙參、生地黃、熟地黃、女貞子補陰生津，以茯苓、山藥補土生金。本方重養護津液、清熱化痰，為提前截斷之思維，可防止溫邪深入。本研究發現清熱養陰法不僅可促進CAP 的康復，更可以有效阻斷院內惡化和SP 的發生，降低臨床死亡率，值得進一步研究。

本研究基于真實世界方法分析了1 235 例中低危CAP 住院患者的臨床資料，結合PSI 評分來進行病情分層，并記錄住院轉化SP 的情況與最終預后，以評估清熱養陰法在CAP 群體中阻斷病情惡化的遠期優勢，收到了良好療效。但此次研究雖然回顧性地分析了相關數據，但仍不如RCT 的前瞻性和客觀隨機對照，患者之間存在較大的差異，收集的信息也僅集中在患者的基礎病情與PSI 評分，以及部分常規的血清學結果，對于結果的變化無記錄，對于其他的干預措施和評分也沒有詳細的記錄。同時本研究對于5 d 后兩組臨床中醫藥的具體使用情況未有詳細記載，或許對14 d 的預后存在一定的影響。這需要更加精確的記錄、更全面地分組和敏感性分析，這是之后的研究中需加強的部分。相關的療效機制也是下一步研究的重點。