羅補甫克比日丸治療弱精子癥的藥物經濟學評價Δ

魏仲義,崔 鑫,謝雁鳴

(中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所,北京 100700)

弱精子癥是指精子活力降低而導致男性不育癥的疾病,是男性不育癥最常見的類型之一(占20%～40%)[1]。羅補甫克比日丸源自維吾爾醫古籍《拜地依藥書》,根據古代名方羅補甫克比日蜜膏加減變化而來,由30味藥材復合而成,通過補心腦、通肝阻、填腎精、溫腎陽、健脾胃、調沖任、清熱毒、活血化瘀,恢復腎臟功能的同時,全面恢復其他臟腑功能,具有溫補腦腎、益心填精的作用,貼合“腦-心-腎-精室”軸理論在中醫男科學中的應用[2]。補甫克比日丸有豐富的少數民族人群用藥史,在治療男性不育,尤其是弱精子癥方面療效顯著?，F代研究結果顯示,該藥中的西紅花、高良姜對提高腎功能即生精功能有很好的作用[3-5]。因此,羅補甫克比日丸在治療弱精子癥方面有一定的優勢。藥物經濟學評價在醫保制度、國家基本藥物政策中占據了越來越重要的地位,通過有限的藥物資源實現最大的健康效果產出,有利于提高藥物資源合理配置[6]。目前尚缺乏基于隨機對照試驗(RCT)研究的羅補甫克比日丸治療弱精子癥的藥物經濟性評價。開展藥物經濟學評價,有助于醫師和患者做出最優選擇。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

全面獲取所有關于羅補甫克比日丸治療弱精子癥的RCT研究。檢索詞包括“羅補甫克比日丸”“LuoBufuKebiri Pill”“弱精子癥”“Asthenospermia”“隨機”“random”和“RCT”。數據庫包括中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、the Cochrane Library和Embase。檢索時限為該藥品上市(1999年)后至2022年7月。最終檢索到1篇羅補甫克比日丸治療弱精子癥的RCT研究[7]。

1.2 研究角度

本研究從衛生體系角度出發,考慮直接醫療成本(藥品成本+治療費用)和健康產出。

1.3 研究對象

研究對象為我國的弱精子癥患者。

1.4 干預措施

羅補甫克比日丸組干預措施為羅補甫克比日丸;對照組干預措施為維生素E軟膠囊。

1.5 模型結構

本研究采用決策樹模型(見圖1),對羅補甫克比日丸對比維生素E軟膠囊治療弱精子癥進行成本-效果分析,時間跨度為12周。效果參數為治療前后精子前向運動百分率差值和治療后總有效率。

圖1 羅補甫克比日丸對比維生素E軟膠囊治療弱精子癥的決策樹模型結構

1.6 成本參數

根據現有文獻研究,羅補甫克比日丸和維生素E軟膠囊的治療安全性良好,因此不考慮藥品不良反應的處理成本。

1.6.1 藥品成本:藥品費用數據來源于米內網。模擬時間較短,因此不考慮貼現。藥品成本信息見表1。

表1 藥品成本信息

1.6.2 不同干預措施的直接醫療成本:依托RCT研究,除藥品成本外,兩組其他成本一致,故忽略不計,只考慮藥品成本和診斷費用,兩組干預措施的治療成本根據治療周期、用法與用量和藥品價格計算[8]。羅補甫克比日丸組直接醫療成本為羅補甫克比日丸藥品費用(口服,1次10丸,1日2次)+弱精子癥治療的基礎費用,對照組為維生素E軟膠囊藥品費用(口服,1次1粒,1日2次)+弱精子癥治療的基礎費用。弱精子癥治療的基礎費用來源于貴州省、云南省、陜西省、寧夏回族自治區、新疆維吾爾自治區的三級甲等醫院,費用包括2次精子常規檢查(280元/2次)。弱精子癥是根據2次及以上精液分析結果做出診斷,若前向運動精子活動率<32%,則可診斷為弱精子癥。綜上,羅補甫克比日丸組的直接醫療成本為1 556.80元,對照組的直接醫療成本為387.52元。

1.7 效果參數

1.7.1 治療前后精子前向運動百分率差值:本研究的效果參數來源于1項已發表的RCT研究[7],以兩組干預措施治療12周后的治療前后精子前向運動百分率差值為效果參數,對治療12周后精子前向運動百分率進行判定,判定依據來源于治療前后精子常規檢查。兩組患者治療12周后的治療前后精子前向運動百分率差值見表2。

表2 兩組患者治療12周后的治療前后精子前向運動百分率差值(%)

1.7.2 總有效率:本研究的效果參數來源于1項已發表的RCT研究[7],以兩組干預措施治療12周后的總有效率為效果參數,對治療后總有效率進行判定。兩組患者治療12周后的總有效率見表3。

表3 兩組患者治療12周后的總有效率(%)

1.8 統計學方法

使用TreeAge Pro 2018軟件構建模型,進行成本-效果分析和敏感性分析?；A分析使用成本-效果分析,計算增量成本-效果比(ICER)。意愿支付閾值參考2021年我國人均可支配收入(PCDI,35 128.00元,來自國家統計局[9])。敏感性分析考慮的變量:羅補甫克比日丸單價、基礎治療費用、維生素E軟膠囊療程費用、患者用藥依從性、患者服藥時間(d)、兩組效果參數等[10-11]。單因素敏感性分析:繪制旋風圖展示分析結果;概率敏感性分析:采用二階蒙特卡洛模擬運行1 000次,繪制成本-效果可接受曲線和增量成本-效果散點圖。敏感性分析參數設定見表4。

表4 敏感性分析參數設定

2 結果

2.1 納入的RCT研究的質量評價

華眾等[7]的RCT研究中,最終納入205例患者(羅補甫克比日丸組103例;維生素E軟膠囊組102例),使用GRADE評價和偏倚風險工具評價該研究質量,結果見表5—6。

表5 納入的RCT研究的GRADE證據概要

表6 納入的RCT研究的偏倚風險

2.2 經濟學評價基礎分析

2.2.1 治療前后精子前向運動百分率差值:成本-效果分析結果顯示,以維生素E軟膠囊組為參照,羅補甫克比日丸組的增量成本為1 169.28元,增量效果為10.21%,ICER為11 452.30,見表7。即相比于維生素E軟膠囊,使用羅補甫克比日丸治療弱精子癥,精子前向運動百分率提高100%需多花費11 452.30元。根據弱精子癥臨床判定標準,精子前向運動百分率<32%判定為弱精子癥,因此需提高32%才有臨床意義;根據ICER,患者需多花費3 664.74元,才能達到更具有臨床意義的界值。此時,若患者的意愿支付價格>3 664.74元,羅補甫克比日丸更具有經濟性,否則維生素E軟膠囊更具有經濟性;達到臨床意義界值需多花費3 664.74元,為2021年我國PCDI的10.43%。提示羅補甫克比日丸比維生素E軟膠囊在提高精子前向運動方面更具有經濟性。

表7 成本-效果分析結果(以治療前后精子前向運動百分率差值為效果參數)

2.2.2 總有效率:成本-效果分析結果顯示,以維生素E軟膠囊組為參照,羅補甫克比日丸組的增量成本為1 169.28元,增量效果為28.56%,ICER為4 094.10,見表8。即相比于維生素E軟膠囊,使用羅補甫克比日丸治療弱精子癥,每多治療1例有效的弱精子癥患者需多花費4 094.10元。此時,若患者的意愿支付價格>4 094.10元,羅補甫克比日丸更具有經濟性,ICER為2021年我國PCDI的11.65%。提示在改善精子質量方面,羅補甫克比日丸比維生素E軟膠囊更具有經濟性。

表8 成本-效果分析結果(以總有效率為效果參數)

2.3 敏感性分析

2.3.1 治療前后精子前向運動百分率差值:(1)單因素敏感性分析。羅補甫克比日丸治療前后精子前向運動百分率差值對結果影響最大,其次為羅補甫克比日丸單價,其他參數對研究結論無明顯影響,見圖2。(2)概率敏感性分析。成本-效果可接受曲線顯示,患者治療弱精子癥的意愿支付價格>12 000元以后,羅補甫克比日丸組治療方案更加經濟的概率超過對照組,見圖3。成本-效果散點圖顯示,99.2%的散點位于患者意愿支付價格閾值線下方,說明大部分弱精子癥患者愿意花費12 000元來提高32%的精子前向運動百分率,提示羅補甫克比日丸組具有經濟性的可能更大,見圖4。

cost1.羅補甫克比日丸單價;cost2.維生素E軟膠囊療程費用;cost.治療弱精子癥基礎費用;mumber.患者用藥依從性;time.患者服藥時間(d);rate1.羅補甫克比日丸治療前后精子前向運動百分率差值;rate2.維生素E軟膠囊治療前后精子前向運動百分率差值。

圖3 成本-效果可接受曲線(以治療前后精子前向運動百分率差值為效果參數)

圖4 成本-效果散點圖(以治療前后精子前向運動百分率差值為效果參數)

2.3.2 總有效率:(1)單因素敏感性分析。羅補甫克比日丸組治療后總有效率對結果影響最大,其次為羅補甫克比日丸單價、患者用藥依從性、治療弱精子癥基礎費用、患者服藥時間(d),見圖5。(2)概率敏感性分析。成本-效果可接受曲線顯示,當意愿支付價格>4 300元以后,羅補甫克比日丸組治療方案更加經濟的概率超過對照組,見圖6。成本-效果散點圖顯示,100%的散點位于患者意愿支付價格閾值線下方,說明患者更傾向于使用羅補甫克比日丸方案治療弱精子癥,提示羅補甫克比日丸組具有經濟性的可能更大,見圖7。

cost1.羅補甫克比日丸單價;cost2.維生素E軟膠囊療程費用;cost.治療弱精子癥基礎費用;mumber.患者用藥依從性;time.患者服藥時間(d);rate1.羅補甫克比日丸組治療后總有效率;rate2.維生素E軟膠囊組治療后總有效率。

圖6 成本-效果可接受曲線(以總有效率為效果參數)

圖7 成本-效果散點圖(以總有效率為效果參數)

2.4 質量評價

本研究嚴格按照英國牛津循證醫學中心文獻嚴格評價項目(CASP)清單進行經濟學評價,評價條目均基本可靠,總體評價結果基本明確,見表9。

表9 羅補甫克比日丸治療弱精子癥經濟學評價的CASP清單

3 討論

本研究從衛生體系角度出發,基于RCT研究結果構建了羅補甫克比日丸治療弱精子癥的決策樹模型結構,對弱精子癥患者使用羅補甫克比日丸治療方案與維生素E軟膠囊治療方案的經濟性進行分析探討。結果顯示,患者用藥治療12周后,羅補甫克比日丸治療方案成本較高,同時產出也較高。針對治療前后精子前向運動百分率差值,以維生素E軟膠囊組為參照,羅補甫克比日丸組的ICER為11 452.30,而達到臨床意義界值僅需多花費3 664.74元,約為2021年我國PCDI的10.43%;單因素敏感性分析結果顯示,羅補甫克比日丸組治療前后精子前向運動百分率差值對結果影響最大。針對治療12周后總有效率,以維生素E軟膠囊組為參照,羅補甫克比日丸組的ICER為4 094.10,約為2021年我國PCDI的11.65%;單因素敏感性分析結果顯示,羅補甫克比日丸組治療后總有效率對結果影響最大。敏感性分析結果顯示,研究結果較為穩健。因此,本研究認為,基于2021年我國PCDI(35 128.00元)作為患者意愿支付閾值的假設,在改善治療前后精子前向運動百分率差值、提升臨床總有效率方面,弱精子癥患者使用羅補甫克比日丸治療方案比使用維生素E軟膠囊治療方案更具有經濟性。

3.1 其他中成藥治療弱精子癥的費用情況

通過文獻檢索,尚無治療弱精子癥的成本-效果分析。通過中國知網、藥智網,獲得了治療弱精子癥的常用中成藥和費用情況。(1)右歸丸的最小單位價格為0.224元/丸;使用方法為1次9 g(50丸),1日3次;日均治療費用為33.6元,總治療費用(84 d)為1個療程2 822.4元。(2)五子衍宗丸(濃縮丸)的最小單位價格為1.99元/丸;使用方法為1次5～10丸 ,1日2次 ;日均治療費用為19.90～39.80元,總治療費用(84 d)為1個療程1 671.60～3 343.20元。(3)知柏地黃丸的最小單位價格為0.083元/丸;使用方法為1次6 g(30丸),1日2次;日均治療費用為4.98元,總治療費用(84 d)為418.32元。(4)桂附地黃丸的最小單位價格為4.3元/丸;使用方法為1次6 g(2丸),1日2次;日均治療費用為8.6元,總治療費用(84 d)為722.4元。(5)金水寶膠囊的最小單位價格為0.59元/粒;使用方法為1次3粒,1日3次(腎功能不全者1次6粒,1日3次);日均治療費用為5.31元,總治療費用(84 d)為446.04元。(6)羅補甫克比日丸最小包裝價格為60.8元(80丸/盒),日均治療費用為15.20元,療程費用為1 276.80元,與同類中成藥比較,屬中等水平。

在價格同等的基礎上,本研究討論患者的收益情況。證候方面,金水寶膠囊可以治療肺腎陰虛型少弱精子癥[12];知柏地黃丸可以治療腎陰虛型少弱精子癥[13];而羅補甫克比日丸可以治療腎陽虛合并腎精不足型弱精子癥,心腦腎同治,調理范圍廣,更符合弱精子癥特點。功能主治方面,與金匱腎氣片(丸)、桂附地黃丸相比,羅補甫克比日丸在溫補腎陽的同時,組方中的巴旦仁、苜蓿子、甜瓜子具有填補腎精的作用;與金水寶膠囊、知柏地黃丸相比,羅補甫克比日丸在滋補腎陰的基礎上,還可以溫補腎陽,陰陽雙補,作用范圍更廣;與五子衍宗丸相比,羅補甫克比日丸在補腎益精的基礎上,還可以補腦益心,不僅用于陽痿、早泄,還可用于失精引起的情志異常,如抑郁、神經衰弱等,更符合臨床中實際弱精子癥人群的特點。因此,同等價格水平考慮,使用羅補甫克比日丸治療弱精子癥對患者收益更大。

3.2 羅補甫克比日丸治療弱精子癥的經濟學評價

羅補甫克比日丸被收錄為2021版國家醫保目錄乙類藥品,藥品類別為民族藥>維藥(ZI>ZI03),目前尚無該藥相關的經濟性評價。本研究根據華眾等[7]發表的RCT研究,對羅補甫克比日丸治療弱精子癥的經濟性進行探討。模型模擬結果顯示,針對治療后總有效率(精子質量改善)和治療前后精子前向運動百分率差值2個指標,弱精子癥患者使用羅補甫克比日丸比使用維生素E軟膠囊更具有經濟性。

臨床中,針對弱精子癥患者,醫師常常關注患者的精子前向運動百分率。精子前向運動百分率增加,意味著精液質量提高,弱精子癥狀改善,懷孕的可能性更大,對患者家庭帶來的收益更大。從中醫角度分析,男性的精子前向運動百分率越高,說明男性腎精充盈,腎氣充足,生命力旺盛,日常生活中患者本人生活質量也會提高。因此,本研究將治療前后精子前向運動百分率差值作為主要指標來評價羅補甫克比日丸的經濟性具有重要意義。

3.3 局限性

本研究僅就2個常用指標進行了短期的成本-效果分析,可以嘗試結合其他指標,如中醫證候積分等,或選擇其他對照組,如左卡尼汀,進行短期或長期的藥物經濟學模型評估,進一步提高研究結果的外推性和精確性。

(本研究無利益沖突)