基于文獻分析的疏血通注射液上市后臨床安全性再評價Δ

楊玉晴,江 程,李春曉,李學林,陳玉歡,王士挺,凌 霄,3,4,趙 婭,3

(1.河南中醫藥大學藥學院,鄭州 450046; 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院藥學部,鄭州 450000; 3.河南省中藥臨床應用、評價與轉化工程研究中心/河南省中藥臨床藥學中醫藥重點實驗室,鄭州 450000; 4.河南中醫藥大學呼吸疾病中醫藥防治省部共建協同創新中心,鄭州 450046)

疏血通注射液的成分為水蛭和地龍,具有活血化瘀、通經活絡的功效,國家醫保目錄中明確指出該藥為急性發作缺血性腦血管疾病重癥患者使用[1-2]。臨床上,疏血通注射液被用于心腦血管疾病、糖尿病周圍神經病變以及視網膜中央靜脈阻塞等多種疾病的預防和治療[3-6]。隨著疏血通注射液臨床應用范圍不斷擴大,使用量不斷增加,勢必對該藥的臨床安全性多加關注。本研究采用文獻研究的方法,對疏血通注射液的藥品不良反應(adverse drug reaction,ADR)/藥品不良事件(adverse drug event,ADE)進行再評價,獲取其ADR/ADE的發生特點和規律等安全性信息,為臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

(1)納入標準:臨床研究中使用疏血通注射液且有ADR/ADE信息描述;疏血通注射液相關ADR/ADE的病例報道以及監測研究等觀察性臨床研究。(2)排除標準:綜述、會議論文、藥事管理、Meta分析、系統評價、相關藥理學和毒理學研究等;未確切提及ADR/ADE病例數量的文獻;ADR/ADE發生情況確定與疏血通注射液無關的文獻;重復發表的文獻;非上述納入標準中的其他文獻類型。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫以及PubMed。中文檢索以“疏血通”為主題詞,以“過敏”OR“副作用”OR“不良反應”OR“不良事件”以及OR“安全性”為限定詞。英文檢索以“shuxuetong” AND “shuxuetong Injection”為主題詞,以“allergies” OR “side effects” OR “adverse reactions” OR “adverse events” OR “safety”為限定詞。檢索時間為建庫至2023年5月。

1.3 數據標準化處理原則

采用標準術語集對數據記錄進行標準化。疾病名稱診斷符合國際疾病分類(ICD)的編碼或權威參考書籍、指南標準。藥品名稱以《中華人民共和國藥典》(2015年版)和《中國藥品通用名稱》(1997年版)為準。按照世界衛生組織的監管活動醫學詞典(MedDRA)標準,對記錄的ADR/ADE的名稱進行術語標準化,對ADR/ADE進行器官或系統損害歸屬。對ADR/ADE的嚴重程度進行分級時采用2種標準:(1)如報告醫院集中監測數據、ADR監測中心數據的文獻,在原文中直接劃分為新的、一般、嚴重的分級標準,直接進行統計;(2)如臨床研究、個案報道等未在原文直接報告嚴重程度分級的文獻,參考國家藥品不良反應監測中心推薦的嚴重的ADR/ADE分級標準確定嚴重等級,通過雙人雙評的方法,劃分為輕度、中度和重度后,再進行統計。

1.4 建立文獻數據倉庫

由2名研究者對文獻進行篩選,剔除不符合納入標準的文獻,制定Excel數據提取表格,對符合納入標準的文獻進行數據提取和核對。雙方有異議時,請第三方核對解決。對納入文獻內容進行篩選與提取,主要包括:(1)患者的一般情況信息(性別、年齡、過敏史、原患疾病、樣本量等);(2)用藥情況(用藥原因、單次用藥劑量、用藥次數、用藥方式、用藥開始時間、用藥終止時間、聯合用藥等);(3)ADR/ADE信息(臨床表現、發生時間、過程描述、轉歸情況、預后情況、結局、后遺癥表現、嚴重程度等)。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0以及Excel 2019統計分析軟件處理數據。計數資料采用頻數和構成比表示,描述性統計匯總ADR/ADE的臨床表現、發生時間、發生頻次、累及器官和(或)系統、轉歸時間以及嚴重程度等安全性信息和規律。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

在設定的檢索策略下,未檢索到相關英文文獻,初步檢索到疏血通注射液相關ADR/ADE的中文文獻631篇。根據納入與排除標準進行篩選,最終納入212篇符合標準的文獻,其中臨床研究文獻151篇,個案報告文獻41篇,ADR/ADE監測文獻20篇,見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果

2.2 疏血通注射液相關ADR/ADE報告情況

151篇臨床研究文獻中,疏血通注射液相關ADR/ADE共681例;20篇ADR/ADE監測文獻中,2篇為醫院集中監測數據,4篇為ADR監測中心的數據,其余14篇均為各醫院的監測數據或ADR分析報告,共收集到疏血通注射液相關ADR/ADE 627例;41篇個案報告文獻中,共有53例疏血通注射液相關ADR。上述3種類型文獻共報告疏血通注射液相關ADR/ADE 1 361例。

2.3 患者的原患疾病分布

納入的212篇文獻中,共9 188例患者有明確的診斷信息,其余病例的診斷信息未見詳細描述。分析結果顯示,疏血通注射液主要用于腦血管系統疾病(占67.71%)和心血管系統疾病(占20.25%),見表1。

表1 發生ADR/ADE患者的原患疾病分布

2.4 用藥特征分布

對1 361例疏血通注射液相關ADR/ADE的用藥特征進行統計:(1)共728例對溶劑有具體描述,其中99.86%(727例)均按照藥品說明書要求使用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液作為溶劑;也存在1例(占0.14%)超藥品說明書要求使用溶劑,使用0.5%木糖醇注射液作為溶劑。(2)共802例有具體用藥劑量的描述,其中88.90%(713例)按照藥品說明書規定劑量使用,但也存在11.10%(89例)的單次大劑量(>6 mL)使用的情況,見表2。

表2 疏血通注射液相關ADR/ADE中疏血通注射液單次用量分布

2.5 ADR/ADE的臨床表現

1 361例ADR/ADE共涉及臨床表現2 109例次,ADR/ADE主要累及皮膚及其附件(占30.20%),主要表現為皮疹、皮膚瘙癢、皮下瘀斑等;其次累及胃腸道(占21.19%),主要表現為惡心嘔吐等,見表3。

表3 ADR/ADE累及器官和(或)系統及臨床表現

2.6 ADR/ADE的發生時間分布

314例ADR/ADE有發生時間的具體描述,分析發現ADR/ADE的發生時間不規律,有36.94%發生于用藥后0～30 min,也存在用藥7 d后發生的情況(占11.78%),見表4。

表4 ADR/ADE發生時間分布

2.7 ADR/ADE的處理與轉歸

319例ADR/ADE有處理與轉歸情況的描述,其中停藥并對癥處理占47.02%,也存在11.91%的未處理就好轉的情況,見表5;除2例未好轉、1例轉歸不詳外,其余均為痊愈或好轉,查看原文發現2例未好轉未進行詳細描述。

表5 ADR/ADE的處理措施分布

2.8 ADR/ADE的嚴重程度

對原文中直接劃分了嚴重程度分級的222例ADR/ADE進行匯總可知,其中表現為皮疹或瘙癢等“一般的”ADR/ADE占比最大,為87.39%,見表6。此外,對原文中未有具體嚴重程度劃分且有明確處理與轉歸的223例ADR/ADE重新進行分級,得到輕度ADR/ADE 150例,中度ADR/ADE 50例,重度ADR/ADE 23例,見表7。

表6 ADR/ADE的嚴重程度匯總(原文已劃分嚴重程度分級)

表7 ADR/ADE的嚴重程度情況匯總(原文未有嚴重程度劃分且有處理與轉歸)

3 討論

3.1 疏血通注射液相關ADR/ADE的發生特點

本研究共收集到疏血通注射液相關ADR/ADE 1 361例,累及多個器官和(或)系統,其中皮膚及其附件損害占比最高(占30.20%),臨床表現為皮疹、瘙癢、皮膚潮紅、瘀斑等;其次是以惡心、嘔吐為主要臨床表現的胃腸道損害(占21.19%)。分析疏血通注射液相關ADR/ADE的發生時間可知,36.94%的ADR/ADE發生于用藥后30 min內,屬于速發型不良反應(按發生時間≤30 min或>30 min分為速發型和遲發型),提示使用該藥時應重點關注首次用藥的前30 min;同時,也存在用藥1 d后甚至多日后發生的遲發型不良反應,多在用藥后>1～7 d內發生(占34.39%),說明使用疏血通注射液時應全程監測,當出現不良反應時可以及時采取措施。47.02%的疏血通注射液相關ADR/ADE通過停藥并對癥處理后好轉或轉歸,11.91%的患者未采取處理措施。盡管也存在呼吸困難、過敏性休克等重度不良反應(占10.31%)以及上消化道出血等嚴重不良反應(占4.05%),經過及時停用疏血通注射液,并肌內注射腎上腺素、異丙嗪,同時采取吸氧、心電監護等急救措施,大部分患者表現為治愈或轉歸。僅存在2例患者未轉歸,與其原患疾病腦出血預后不當相關。以上說明疏血通注射液的總體安全性可接受。

3.2 疏血通注射液相關ADR/ADE的影響因素分析

3.2.1 藥物因素:疏血通注射液是從動物類中藥飲片水蛭和地龍中提取精制而成的復方中藥注射劑,其活性成分主要是含水蛭素樣作用和含蚓激酶樣作用的物質,如氨基酸、小分子肽以及黏多糖等[7-8]。相關研究結果表明,水蛭及其制劑所致ADR/ADE的臨床表現有出血障礙、皮膚損害等[9-11];含地龍制劑的臨床應用中,有引發頭暈、頭脹等不良反應的報告[12-13]。本研究中也發現,使用疏血通注射液后發生上消化道出血、呼吸困難等嚴重不良反應,考慮原因可能與該藥所含的氨基酸、小分子肽等蛋白質成分刺激機體有關。另外,為了增加中藥注射劑的穩定性、抗氧化性、適宜pH等,在其生產過程中添加了多種輔料,如增溶劑、酸堿調節劑、抗氧化劑和抑菌劑等。這些輔料的加入可能導致有效成分之間發生反應,繼而形成不必要的雜質,導致不良反應發生[14]。疏血通注射液作為一種被廣泛用于腦血管系統疾病的復方制劑,上市時間較早,早期中藥材提取工藝尚未成熟,使得藥物質量可能存在一定的差異性,由于該藥所含成分復雜,某些成分在體內的吸收、分布、代謝和排泄等研究尚不完善,故早期文獻中上述不確定性因素也是引起ADR/ADE的原因之一。目前,疏血通注射液徹底摒棄了傳統中藥材提取分離方法,采用了現代生物提取技術制備工藝,最大可能地去除掉無效物質和易引起過敏反應的異體蛋白等[15-16]。通過控制生產工藝來提高疏血通注射液的質量,從而減少臨床不良反應的發生,特別是過敏性休克、呼吸困難以及出血等重度不良反應的發生。

3.2.2 臨床用藥:臨床不合理用藥也是造成ADR/ADE發生的重要原因。本研究結果顯示,疏血通注射液在臨床使用時存在超說明書適應證用藥的情況。分析發生ADR/ADE患者的原患疾病發現,疏血通注射液主要用于腦血管系統疾病(占67.71%),但在內分泌系統疾病、營養和代謝疾病、泌尿生殖系統疾病等疾病中也存在使用疏血通注射液的情況,這些超說明書用藥情況也是導致ADR/ADE發生的潛在因素。分析發生ADR/ADE的疏血通注射液單次使用劑量發現,除臨床使用最多的6 mL劑量(占82.92%)外,也存在14 mL(占0.62%)、15 mL(占0.37%)和20 mL(占1.12%)等大劑量使用情況。盡管藥品說明書中指出可“遵醫囑”使用,但也在“注意事項”中特別強調“日劑量超過12 mL應慎重使用”,超劑量使用也是導致ADR/ADE發生的重要因素。此外,溶劑也是潛在的安全風險因素。有研究對疏血通注射液與常用溶劑0.9%氯化鈉注射液、0.5%葡萄糖注射液配伍后的不溶性微粒進行檢查,發現0.9%氯化鈉注射液作為疏血通注射液的溶劑時,2 h內不溶性微粒呈不穩定狀態,此時易與中藥注射劑中殘留鞣質、蛋白質、色素等雜質發生鹽析作用而析出,但隨著0.9%氯化鈉注射液劑量增大,不穩定時間也相應縮短[17]。盡管疏血通注射液的藥品說明書中推薦0.9%氯化鈉注射液作為溶劑,但存在疏血通注射液與0.9%氯化鈉注射液配伍后溶液變渾濁的情況[8]。本研究中也普遍存在使用0.9%氯化鈉注射液為溶劑的情況,甚至存在1例使用0.5%木糖醇注射液為溶劑。為減少不良反應的發生,建議臨床使用藥品說明書中推薦的溶劑,當選擇0.9%氯化鈉注射液時,建議配伍大規格溶劑,并待配伍后溶液澄清后再使用。有文獻報道,疏血通注射液與注射用磷酸川芎嗪粉針劑在輸液管混合后立即變為白色渾濁液體,說明兩者之間存在配伍禁忌[18]。提示臨床聯合用藥時,務必考慮是否存在配伍禁忌、藥物相互作用等情況,降低ADR/ADE發生的風險。

3.2.3 機體因素:中藥注射劑相關ADR的發生與個體差異存在很大的關聯性,不同個體因體質、年齡、性別、生理病理狀態等不同,對藥物的敏感性及反應程度也會不同[19]。本研究納入41篇個案報道文獻中,有2篇文獻指出發生ADR/ADE的患者有磺胺類藥物、青霉素過敏史[20-21]。有研究結果表明,既往有個人藥物/食物過敏史的患者使用疏血通注射液更容易發生不良反應[22]。提示過敏體質患者在使用疏血通注射液時應當更加謹慎,警惕ADR的發生。疏血通主要用于急性期腦梗死老年患者,老年人機體代謝功能減弱,導致血藥濃度升高,藥物容易在體內蓄積引起ADR。同時,老年群體常合并多種基礎疾病,經常聯合多種藥物治療,特別是中西藥聯合應用時,成分之間的相互作用更加復雜,在一定程度上也增加了ADR/ADE的發生風險[23]。有文獻報道,疏血通注射液與其他藥物聯合應用導致4例皮疹發生[24]。因此,臨床上老年群體使用疏血通注射液時應特別關注其基礎疾病,謹慎聯合用藥。

3.3 總結與展望

3.3.1 研究結論:從納入文獻的整體結果來看,疏血通注射液的ADR/ADE主要累及皮膚及其附件、胃腸道等部位,也有發生上消化道出血、過敏性休克等嚴重不良反應的報告,且多數為速發型不良反應(用藥后30 min內發生)。臨床使用該藥時,應重點關注老年群體,警惕原患疾病與聯合用藥,避免滴注速度過快、溶劑選擇不當等情況出現;還需密切關注患者病情變化,嚴格控制用藥劑量、時間及方法,合理使用疏血通注射液,減少不良反應的發生。

3.3.2 未來展望:目前,臨床研究文獻中對疏血通注射液相關ADR/ADE的具體發生時間、預后及轉歸等未有具體描述,造成安全性信息的部分缺失;疏血通注射液的藥品說明書中“藥物相互作用”項空白,造成臨床聯合用藥的潛在風險。因此,未來還應開展疏血通注射液的藥物相互作用等藥物機制研究,同時控制原材料質量、精進生產工藝,從源頭減少不良反應的發生;疏血通注射液的臨床研究文獻也應準確表達發生不良反應的具體情況,便于臨床安全性再評價研究,為合理用藥和安全監管提供系統、科學的依據。