惡性膽管梗阻病人經內鏡逆行胰膽管造影術置入支架術后發生膽管炎的影響因素分析

段惠瀟，于雙穎，席海旭，李建輝，郝欣，花海洋，李常洲，齊靜

作者單位：1承德醫學院研究生學院，河北 承德 067000；2承德市中心醫院消化內科，河北 承德 067000

惡性膽管梗阻是由原發膽管惡性腫瘤或轉移性腫瘤引起的膽管梗阻［1］。治愈本病的唯一方式是外科根治術，但臨床上此類病人早期多無特異性表現，就診時已處于疾病的晚期階段，外科治療效果欠佳。經內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）置入支架因其微創性、適合高齡、病人恢復快，目前已成為惡性膽管梗阻姑息治療的首選方法［2-3］。然而，由于惡性病變本身、ERCP 操作難度大等方面的原因，膽管炎發生率較高，可達0.5%～3.0%［4］，嚴重者可導致病人的死亡。目前對惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架后膽管炎相關危險因素報道少，存在著較多爭議和需要解決的問題，因此積極探索可能導致其膽管炎發生的相關危險因素，對指導早期防治、減少膽管炎發生、提高ERCP 治療效果、改善病人預后有積極意義。本研究擬分析惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架術后膽管炎發生情況及影響因素，并建立臨床預測模型，為惡性膽管梗阻的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集了263 例2016 年1 月至2021年12月于承德市中心醫院行ERCP膽管支架置入的惡性膽管梗阻病人，男165例，女98例，年齡（67.93±10.99）歲，范圍為30～92 歲。以是否發生膽管炎分為膽管炎組（n=49）和非膽管炎組（n=214）。①膽管炎組：男30 例，女19 例；年齡（66.86±11.97）歲，范圍為30～88 歲；23 例為高位梗阻，26 例為低位梗阻；12例患有糖尿??；16 例患有高血壓。②非膽管炎組：男135 例，女79 例；年齡（68.18±10.77）歲，范圍為36～92 歲；高位梗阻23 例，低位梗阻191 例；39 例患有糖尿??；70 例患有高血壓。兩組病人的性別、年齡、是否患有糖尿病、高血壓差異無統計學意義（P＞0.05）；梗阻部位比較顯示高位梗阻更易導致膽管炎（P＜0.05）。見表1。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

表1 兩組惡性膽管梗阻一般資料比較

1.2 納入與排除標準納入標準：①明確診斷為惡性膽管梗阻；②同意接受經十二指腸鏡置入金屬支架，并簽署知情同意書。排除標準：①凝血功能障礙；②血壓控制不佳；③心肺腎等臟器功能異常。

1.3 器械及ERCP 治療流程采用富士ED-530XT型電子十二指腸鏡及其治療附件。病人術前6 h 禁食水，取左側俯臥位，經口置入十二指腸鏡，進入十二指腸降段找到乳頭后，插管并注入配置的造影劑（復方泛影葡胺注射液與生理鹽水1∶1稀釋），于X線下觀察膽管情況，依據膽管病變選取合適支架置入。

1.4 膽管炎診斷膽管炎定義參照《2018東京膽管炎指南》［5］、《2019歐洲胃腸內鏡學會指南：ERCP相關不良事件》［4］：①ERCP術后新發、體溫＞38 ℃超過24 h和（或）白細胞計數＞10.0×109/L；②有膽汁淤積，如黃疸、肝功能異常等；③有影像學改變，如膽管擴張。

1.5 觀察指標統計分析病人的臨床資料：性別、年齡、糖尿病、支架類型（塑料支架和金屬支架）、困難插管、梗阻部位（以膽囊管與膽總管匯合處為界，近端部位為高位梗阻，遠端部位為低位梗阻）、吸煙史、飲酒史、術前血清丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、膽汁酸、白蛋白（＜30 g/L定義為低蛋白血癥）。

1.6 統計學方法采用SPSS 26.0 軟件對數據進行統計學分析。計量資料以描述，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗，術后發生膽管炎的影響因素分析應用logistic 回歸。采用R（R4.1.2）軟件包，列線圖預測模型的建立用rms 程序包。模型區分度用SPSS 計算ROC 曲線下面積（AUC）展示，模型一致性評價用R 語言繪制校準曲線呈現。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架后膽管炎危險因素單因素分析263 例惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架術后49 例（18.63%）病人發生膽管炎。單因素分析結果顯示，性別、年齡、糖尿病、支架、飲酒史、ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、膽汁酸與惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架術后膽管炎發生無關（P＞0.05）；GGT、白蛋白、困難插管、梗阻部位、吸煙與膽管炎發生相關（P＜0.05）。見表2。

表2 惡性膽管梗阻病人ERCP置入支架術后膽管炎發生影響因素單因素logistic回歸分析結果

2.2 惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架后膽管炎危險因素多因素分析多因素分析顯示GGT、白蛋白、困難插管、梗阻部位、吸煙是膽管炎發生的危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 惡性膽管梗阻病人ERCP置入支架術后膽管炎發生影響因素多因素logistic回歸分析結果

2.3 建立預測模型通過建立預測模型，根據各個危險因素所占分數，顯示GGT 水平及困難插管對ERCP術后發生膽管炎的預測能力最大。見圖1。

圖1 預測惡性膽管梗阻病人經內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）置入支架術后膽管炎發生概率的列線圖模型

2.4 模型驗證

2.4.1 模型區分度評價采用ROC 曲線下面積（AUC）對模型區分度進行評價，AUC 為0.83［95%CI：（0.77，0.90），P＜0.001］，ROC 預測值較好，模型區分度應用于本次研究中具有一定的預測效果。見圖2。

圖2 預測惡性膽管梗阻病人經內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）置入支架術后膽管炎發生概率的列線圖模型ROC曲線

2.4.2 模型一致性評價校準曲線顯示，列線圖預測模型預測膽管炎發生概率在20%～40%時，預測概率稍大于實際發生概率，但預測術后膽管炎發生概率超過40%時與實際發生概率一致性較高。見圖3。

圖3 預測惡性膽管梗阻病人經內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）置入支架術后膽管炎發生概率的列線圖模型校準曲線

3 討論

國內文獻報道ERCP 術后膽管炎發生率為0.35%～20.40%［6］，本研究中均為惡性膽管梗阻病人，結果顯示膽管炎發生率為18.63%，與國內報道一致。但膽管炎發生比例偏高，影響病人ERCP 術后生活質量，故通過分析惡性膽管梗阻病人ERCP置入支架后膽管炎發生情況及影響因素，建立列線圖預測模型后可根據模型預測每個病人發生膽管炎的概率，精準預測每個病人膽管炎發生概率并為其采取相應措施，進而改善病人的預后。

Tierney 等［7］研究顯示術前高膽紅素血癥、肝細胞酶及膽管酶等指標升高容易發生膽管炎，本研究分析顯示惡性膽管梗阻病人術前GGT 處于較高水平容易發生膽管炎，與其研究結果類似。肝細胞和膽管上皮細胞是血清GGT 主要來源，膽管通暢時GGT 可正常進入腸道，膽管發生梗阻GGT 逆流入血，引起血清GGT 升高，并且GGT 升高程度與肝組織病變的程度顯著相關，提示GGT 升高程度越高，膽管梗阻越嚴重。梗阻性黃疸時會破壞肝細胞結構及Kupffer 細胞吞噬功能，膽管清除毒素能力減退，GGT 水平越高提示膽管阻塞越重，膽管炎發生風險越高。2022 胰腺癌診療指南建議在支架置入前必要時可先行鼻膽管引流以改善肝功能、降低ERCP 術后并發癥的發生［8］，所以ERCP 置入支架前積極通暢膽管、改善肝功能可能會降低膽管炎的發生。

本研究結果顯示高位膽管梗阻病人ERCP 術后膽管炎發生率較低位膽管梗阻病人高［50%（23/46）比11.98%（26/217），P＜0.05］，有研究顯示肝門部膽管癌是ERCP 術后膽管炎發生的危險因素，與膽管炎的發生有較強的相關性［9-10］。膽囊管開口以上部位發生的癌變梗阻是高位膽管梗阻，其手術操作難度大，膽管損傷機會也隨之增加，可能會增加膽管感染的發生。并且高位膽管梗阻往往累及多根分支膽管，且各個分支膽管互不相通，術中注入造影劑存在著造影劑排出困難的可能，潴留的造影劑會升高膽管壓力，逆流入膽管的細菌更易在膽管內繁殖并進入血液循環造成全身嚴重感染［11］。2019ERCP相關不良事件［4］提出不使用造影劑ERCP 技術的思考及高位膽管梗阻是預防使用抗菌藥物的適應證。不使用造影劑可能會影響術者對病變的觀察，有研究顯示注入少量造影劑，降低術后膽管感染結果不理想［12］，目前缺乏造影劑應用劑量量化的研究；亦有學者建議注入造影劑前先回抽膽汁減輕膽管壓力，可減少逆行感染。王淑萍等［13］研究顯示口腔護理聯合阿米卡星、生理鹽水沖洗十二指腸可減少ERCP 操作帶入膽管的細菌，從而有效降低膽管炎的發生。對于高位膽管梗阻病人，要充分評估ERCP的適應證，由經驗豐富醫師操作在術中嚴格遵循無菌原則，插管前進行十二指腸沖洗，注入造影劑前先減輕膽管壓力，從而減少術后膽管炎的發生。

既往研究報道操作時間為ERCP 術后膽管炎發生的危險因素［6］，本研究結果顯示ERCP術中困難插管是惡性膽管梗阻病人膽管炎發生的危險因素。困難插管通常指反復插管（插管次數大于5次）或插管時間過長（超過5～10 min）［14］。Oddi 括約肌通過時相性收縮和其基礎性壓力控制著膽胰管通道，調節膽汁和胰液排入十二指腸、并防止腸內容物反流入膽管引起感染。ERCP 術中反復插管或插管時間過長可損傷膽管并影響Oddi括約肌功能，導致膽汁引流不暢以及腸內容物反流至膽管，繼而可引起膽管感染。故預計ERCP 操作困難的病人應由經驗豐富的醫師操作，減少術中反復插管及操作時間，必要時結束手術操作，從而降低Oddi 括約肌損傷機會，減少膽管感染的發生。

有研究表明吸煙對一些肝膽疾病的發展發揮著不利作用，煙草中的尼古丁、焦油及其燃燒時產生的苯并芘增加了基因突變的風險，也會降低吸煙者免疫系統的防御功能，引起全身炎癥擴散［15］。白蛋白具有維持血漿膠體滲透壓、解毒、提高機體免疫力的作用，但當白蛋白降低時其中和毒素作用下降，亦導致體內水分重新分布后誘發或加重器官衰竭。Bohl 等［16］的研究表明白蛋白降低可導致病人水腫和手術部位感染的發生。本研究結果顯示吸煙、低蛋白血癥是膽管炎的危險因素，惡性膽管梗阻病人吸煙、體內白蛋白降低導致自身免疫系統功能下降，提示病人全身一般狀態較差，感染發生風險升高，故積極糾正低蛋白血癥可維持血漿膠體滲透壓平衡及提高病人自身免疫力，降低ERCP 術后膽管炎的發生。

最后，本研究通過建立列線圖風險預測模型，預測惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架術后膽管炎的風險。將術后膽管炎的危險因素直觀地反映在模型中，以各預測因素所對應的線段長短代表術后膽管炎預測能力。多因素logistic 分析中，GGT、困難插管對于惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架術后膽管炎的預測效能作用效果明顯。以區分度和一致性證實模型和實際的差異性，本研究ROC 曲線下面積為0.83，提示本模型具有較高的區分度。校準曲線在20%～40%，預測值稍高于實際值，一方面考慮樣本量不夠大，產生隨機誤差，反映在與標準曲線存在差距；另一方面考慮與本研究中GGT 波動范圍較大相關，部分病人GGT 稍高于正常值未發生膽管炎，實際概率與模型預測概率在40%以上接近，一致性較高。

總之，多因素相互協同導致了惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架術后膽管炎的發生，常與膽管引流不暢、醫源性手術逆行感染、十二指腸液逆流、病人自身等因素相關。在ERCP 術前改善病人全身狀態、術中有效進行膽管減壓、通暢膽管引流，同時加強ERCP無菌操作，從而降低惡性膽管梗阻病人ERCP術后膽管炎的發生。