高級別肉瘤患者肺部不確定性質結節胸部CT影像學特征與轉歸：一項單中心回顧性研究

王遠榮，張黎明，索朗達吉，朱巖，樊根濤，王一村，施鑫，吳蘇稼，周光新

0 引言

肺部是肺外惡性腫瘤常見的轉移部位，肺結節是肺轉移灶的前期狀態。肺結節通常是指肺內單發或多發、直徑≤3 cm、影像學表現為密度增高的病灶，主要分為磨玻璃密度結節、部分實性結節和實性結節[1]。隨著胸部CT技術的高速發展和定期篩查的普及，胸部結節的檢出率逐年增高。Hanamiya等[2]通過使用2 mm厚度的薄層CT技術發現75%的肺外惡性腫瘤患者存在非鈣化肺結節。

高級別軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma, STS）惡性程度高，異質性強，約占所有惡性腫瘤的1%。高級別STS主要轉移到肺部，是導致死亡的主要原因[3]。據統計，在四肢高級別STS患者中，大約20%的患者病程中會出現肺部轉移[4]。已有研究表明，肺部轉移灶的手術切除和首診時肺部轉移灶的直徑大小與高級別STS患者預后顯著相關[5-6]。由于肺轉移的診斷顯著影響治療結果和預后，因此關于高級別STS患者肺部轉移的早期診斷至關重要。高級別STS往往發生于成人，而肺結節在成人中往往也有著較高的檢出率，因此該結節可能為轉移灶，也有可能為炎性結節或肉芽腫等病變。肺部不確定性質結節（indeterminate pulmonary nodules, IPN）是指通過影像學資料無法判斷病變良惡性的單發或多發結節[7]。Rissing等[8]回顧性報道1/5的肉瘤患者發現IPN，其中大約70%的肺部IPN被證實為轉移灶。因此對于高級別STS伴IPN患者，如何有效地對IPN進行鑒別診斷其良惡性，評估其風險，對高度懷疑惡性結節提高復查頻率并及早干預，同時對低風險結節避免不必要的過度治療，是高級別STS進展期診斷治療關鍵。

本研究通過回顧性分析本中心合并IPN的高級別STS患者的臨床特征、CT影像學特征以及結節性質轉歸，旨在為高級別STS伴IPN患者的診斷和治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）2016年1月至2020年12月于東部戰區總醫院經治的軟組織肉瘤患者；（2）明確病理診斷為高級別STS；（3）胸部篩查CT示肺部占位，最大結節直徑≥5 mm且＜10 mm，結節數量＜5個；（4）完整臨床及隨訪資料。排除標準：（1）確診時已有明確其他肺部疾??；（2）肺部非結節性陰影，如斑片狀炎性陰影；（3）同時患有其他惡性腫瘤；（4）臨床資料不全或隨訪資料不全。

1.2 一般資料

本研究已得到東部戰區總醫院醫學倫理委員會的批準。2016年1月至2020年12月收治高級別STS 213例，患者經胸部CT篩查IPN患者82例，IPN發生率為38.5%。其中男47例、女35例，中位年齡53歲（38～82歲）。82例患者中，脂肪肉瘤25例、滑膜肉瘤18例、惡性纖維組織細胞瘤13例、腺泡狀軟組織肉瘤8例、平滑肌肉瘤5例、橫紋肌肉瘤5例、纖維肉瘤4例、血管肉瘤4例。

1.3 觀察指標

患者均采用厚1 mm，螺距1.0 mm薄層CT進行檢查。篩查時機：（1）確診為高級別STS時；（2）治療周期中每3個月1次頻率篩查；（3）治療周期結束后，2年內每3個月1次篩查后無明顯異常改為每6個月1次頻率篩查。定義IPN轉歸為良性的標準：（1）無治療時，復查12個月內結節大小及數量無變化；（2）手術切除標本證實為非腫瘤性病變。定義IPN轉歸為轉移灶的標準：（1）切除手術標本病理證實為高級別STS肺轉移；（2）治療過程中結節大小增大至10 mm或以上，或數量增多；（3）靶向藥物治療有效。

納入IPN的CT影像學特征：IPN直徑大小、IPN數量（單發/多發）、IPN位置（外周/中央）、IPN形狀（類圓形/不規則）、IPN密度（鈣化/實性/磨玻璃/混合性）、IPN邊界（邊界清晰/邊界模糊）以及IPN發現間期（初次篩查/治療后）。

1.4 統計學方法

SPSS26.0統計軟件進行統計學分析，Graph Pad Prism 8.0繪制生存曲線及森林圖?？ǚ綑z驗比較良惡性轉歸中IPN影像學特征差異，Kaplan-Meier檢驗比較單因素對生存相關的相關性，Cox風險回歸模型進行生存相關的多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般結果

82例伴有IPN的高級別STS患者中男47例、女35例，中位年齡53歲（38～82歲）。82例患者肺部IPN平均大小6.453±0.864 mm，其中IPN單發35例、多發47例。IPN位于肺葉外周共44例、38例IPN位置位于肺中央。62例患者其IPN邊緣光滑、20例邊緣模糊。34例患者其IPN形狀為類圓形、48例患者為不規則形。根據IPN于胸部CT上的結節密度，15例患者IPN為鈣化的高密度影，28例患者為實性，21例患者為磨玻璃性質，18例患者為混合性。47例患者為確診高級別STS時初次篩查肺部情況時發現，35例患者為開始治療后定期篩查肺部情況時發現。

2.2 影響高級別STS患者IPN的轉歸相關因素

82例高級別STS患者隨訪發現，43例患者IPN進展為肺部轉移，39例保持穩定，最終確診為良性結節。將82例患者分為轉移性結節組（n=43）和良性結節組（n=39）。比較兩組患者胸部CT影像學特征發現，兩組患者結節平均大小、結節數量、形狀、密度以及結節發現間期差異有統計學意義，見表1。伴有IPN的高級別STS患者具有較大的IPN直徑、類圓形、實性或混合性以及治療后出現IPN可能具有更高的惡變傾向。

表1 IPN中轉移性結節組與良性結節組的胸部CT影像學特征比較Table 1 Comparison of chest CT imaging features between metastatic nodules and benign nodules in IPN

2.3 惡性轉歸IPN高級別STS患者的生存相關因素分析

43例惡性轉歸的IPN高級別STS患者中，25例死亡、18例存活，平均生存期為28.442±20.041 個月。將患者性別及IPN的CT影像學特征對IPN診斷后生存期的影響進行單因素分析。結果顯示，IPN位置以及結節發現間期與惡性轉歸的IPN高級別STS患者的IPN診斷后生存期相關，見表2、圖1。進一步將表2中P＜0.150以及文獻中既往已報道與高級別肉瘤患者預后相關的因素納入到多因素分析中。結果顯示年齡（HR=1.047, 95%CI: 1.007～1.088）與結節發現間期（HR=3.194, 95%CI: 1.052～9.694）是影響伴惡性轉歸的IPN高級別STS患者IPN診斷后生存期的獨立因素，見圖2。年齡較大以及治療后發現IPN導致患者具有更差的生存預后。

圖1 惡性轉歸的IPN高級別STS患者不同IPN位置及結節發現間期的生存曲線Figure 1 Survival curves of different IPN positions and nodule discovery intervals in patients with high-grade STS and malignant IPN

圖2 惡性轉歸的IPN高級別STS患者的生存多因素分析的森林圖Figure 2 Forest plot for the multivariate analysis of survival in patients with high-grade STS and malignant IPN

表2 影響高級別STS患者IPN診斷為惡性IPN后生存期的單因素分析Table 2 Univariate analysis of survival after IPN diagnosis in patients with high-grade STS and malignant IPN

3 討論

肺部是高級別STS轉移最常見的部位，因此，胸部CT也成為最常用的肺部轉移篩查手段。隨著薄層CT的應用，肺外惡性腫瘤患者肺部結節的診斷率也從23%提高至75%[2,9]。美國學者Rissing最早在軟組織肉瘤患者的肺部隨訪中提出IPN的概念[8]，并將IPN定義為至今≤10 mm的肺部結節。在331例肉瘤患者中，共71例（21.45%）發現肺部IPN。71例伴有肺部IPN的患者最終20例發展為肺部轉移，結節惡性轉歸率為28.17%[8]。Mayo等[10]對149例肉瘤患者隨訪發現49例患者發現肺部IPN，IPN發生率為32.88%，結節惡性轉歸率為30.61%。本中心收治的213例患者中通過胸部CT篩查伴有IPN的高級別STS患者82例，IPN檢出率38.5%，稍高于上述文獻報道，可能原因如下：（1）本中心采用厚1 mm，螺距1.0 mm薄層CT，相對于上述2007年及2019年的研究中的胸部CT掃描層數更薄，對胸部微小結節的篩查有更高的檢出率；（2）本項研究聚焦于高級別STS，相較于STS惡性程度更高，肺轉移率更高；（3）STS異質性強，不同病理類型的STS表現出不同的肺部轉移能力，因此肺部結節檢出率也不盡相同。

Tetta等[11]在軟組織肉瘤肺部結節的惡變率判斷中發現臨床特征聯合CT影像學特點能夠展現出更好的預測轉歸能力。本中心通過對比惡性IPN與良性IPN的胸部CT影像學特征發現，惡性IPN直徑平均大小為6.969±1.118 mm，高于良性組，見圖3。這一點與Pontes等[12]研究一致。這也意味著判斷良惡性結節最主要的影像學特征首先是其直徑，肺部結節的直徑越大，結節為惡性的可能性也越大[13]。本研究中，我們發現惡性IPN多為散發、類圓形，多以實性及混合性為主。因此對于伴有IPN的高級別STS患者具有較大的IPN直徑、類圓形、實性或混合性可能具有更高的惡變傾向。同時，我們還注意到，治療后新發的IPN惡性結節的可能性更高。除此之外，IPN發現間期是影響惡性轉歸的IPN高級別STS患者的獨立因素，相較于初篩時發現IPN，治療后新發的惡性IPN會導致更差的生存，可能與腫瘤細胞對化療方案耐藥有關。因此對于高級別STS患者肺部IPN，我們中心采取根據結節級別分級隨訪的策略。伴有上述高危因素的合并IPN高級別STS患者推薦每月復查一次胸部CT，直徑大于10 mm或出現數量增加后診斷為轉移灶，進行早期干預治療。對于不伴有上述高危風險的合并IPN高級別STS患者推薦每2～3月復查一次，6月后病灶無明顯改變，可轉為常規隨訪，見圖4。

圖3 一例高風險IPN高級別STS患者的胸部CT隨訪Figure 3 Chest CT follow-up of a patient with high-grade STS and high-risk IPN

圖4 一例低風險IPN高級別STS患者的胸部CT隨訪Figure 4 Chest CT follow-up of a patient with high-grade STS and low-risk IPN

Cipriano等[14]回顧性分析青少年肉瘤患者肺部結節對生存的影響發現，除腫瘤大小外，結節的數量也與預后相關。Yamamoto等[15]回顧性分析接受肺轉移切除術的135例肉瘤患者生存預后發現無病生存間期、最大肺部轉移灶直徑以及肺部病灶數量與預后相關。Rissing在研究中發現IPN直徑大于5 mm預后更差[8]，而Mayo的研究發現生存預后似乎與結節大小無關[10]。歐洲軟組織肉瘤研究組對316 例兒童非轉移性橫紋肌肉瘤患者進行研究，發現IPN不影響橫紋肌肉瘤患者的預后，沒有必要對診斷時存在IPN的橫紋肌肉瘤患者進行活組織檢查或預先診斷[16]。本中心發現年齡與結節發現間期是影響伴惡性轉歸的IPN高級別STS患者IPN確診后生存期的獨立因素。年齡較大以及治療后發現IPN導致患者具有更差的生存預后。這也提示高級別STS病理類型異質性大，影響其肺部結節患者的生存預后也不盡相同。本研究受限于較少的樣本量，同時諸多研究間缺乏統一的納入及研究因素，因此日后的研究中對于不同病理的STS伴IPN患者作出亞組分析將更有效的研究生存影響因素。

綜上所述，肺部結節往往是肺轉移灶的前期狀態，考慮高級別STS易轉移到肺部，因此對于伴有IPN的高級別STS患者需要密切隨訪。其中，胸部CT的影像學特征可能為良惡性結節性質和生存預后的判斷提供重要指導意義。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。