氨基葡萄糖的藥品臨床快速綜合評價

孔維崧，賈婷婷，張立超（上海中醫藥大學附屬市中醫醫院藥學部，上海 200071）

氨基葡萄糖是一種由葡萄糖合成的內源性氨基單糖，作用于糖蛋白的生物合成以修復關節軟骨損傷。在臨床上，氨基葡萄糖作為緩解骨關節炎癥狀的慢作用藥物，用于治療因關節變性和代謝功能衰退而導致的原發性或突發性的關節疾病。氨基葡萄糖的口服制劑主要有鹽酸鹽和硫酸鹽形式，其中硫酸氨基葡萄糖在制備時需要氯化鈉作為穩定劑，故其原料藥為硫酸氨基葡萄糖氯化鈉。意大利羅達公司（Rottapharm）于1982年研制上市首個硫酸氨基葡萄糖膠囊（商品名Viartril-S/維固力），并于1996年獲批進口我國[1]。國內也有多個廠家生產氨基葡萄糖類藥品。然而，目前尚無對氨基葡萄糖開展臨床綜合評價的文獻報道，醫療機構在遴選此類藥品、優化藥品目錄時也缺乏標準。2023年4月更新的《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南（第二版）》（簡稱《二版快速指南》）為醫療機構藥品臨床綜合評價與遴選提供了參考，并修訂與細化了評價體系[2]。本文參照《二版快速指南》，針對氨基葡萄糖的藥學特性、有效性、安全性、經濟性及其他屬性五大方面，結合上海中醫藥大學附屬市中醫醫院（簡稱我院）與上海市的實際情況進行快速評價，旨在為醫療機構遴選氨基葡萄糖提供依據，也為有關部門開展氨基葡萄糖的藥品臨床綜合評價提供參考。

1 資料與方法

選擇2023年7月上海陽光醫藥采購平臺上掛網采購有效的氨基葡萄糖類藥品作為評價對象，見表1。當特指該廠家生產的藥品時，以商品名描述評價對象。參照《二版快速指南》[2]，采用百分制的評價體系，評價工具和數據來源見表2；藥學特性權重體系與評分細則見表3；有效性方面收錄指南包括國家衛生行政部門出臺的指導文件與權威學會發布的指南、共識等見表4；有效性、安全性、經濟性及其他屬性權重體系與評分細則見表5～8。OA多發生于中老年人，且老年人可能合并其他疾病需限制鈉攝入，故調整安全性方面特殊人群項的指標系數，兒童由2分改為1分，加入需限制鈉攝入人群1分，見表6。其余指標體系及權重系數與《二版快速指南》保持一致。為了保證藥品評價的公正、客觀，所有評價數據均來源于可公開獲取的信息渠道。

表2 評價工具和數據來源Tab 2 Evaluation tools and data source

表3 氨基葡萄糖藥學特性具體評分情況(分)Tab 3 Scores of pharmaceutical properties of glucosamine (point)

表4 氨基葡萄糖在國內的臨床路徑、診療指南與專家共識中的推薦情況Tab 4 Recommendation of glucosamine in clinical pathways，guidelines and consensus in China

表5 氨基葡萄糖有效性具體評分情況(分)Tab 5 Scores of effectiveness of glucosamine (point)

2 結果

2.1 藥學特性

2.1.1 藥理作用 根據藥品說明書所述“骨關節炎是關節軟骨蛋白多糖生物合成異常而呈現退行性變的結果。氨基葡萄糖是一種天然的氨基單糖，是蛋白多糖合成的前體物質，可以刺激軟骨細胞產生有正常多聚體結構的蛋白多糖，提高軟骨細胞的修復能力，抑制損傷軟骨的酶如膠原酶和磷脂酶A2，并可防止損傷細胞的超氧化自由基的產生，可以促進軟骨基質的修復和重建，從而可延緩骨關節疼痛的病理過程和疾病的進程，改善關節活動，緩解疼痛”。氨基葡萄糖的作用機制明確，評分為4分。

2.1.2 體內過程 三康（修訂日期2021年02月10日）和伊索佳（修訂日期2020年12月24日）的說明書未寫。而在過往版本的說明書中提及了藥動學參數，體內過程基本明確。仿制藥不能提供藥動學參數的視為參數缺失，評分均為3分。

2.1.3 藥劑學與使用方法 鹽酸氨基葡萄糖膠囊每粒含鹽酸氨基葡萄糖0.75 g，未添加輔料；硫酸氨基葡萄糖膠囊每粒含硫酸氨基葡萄糖氯化鈉0.314 g（相當于硫酸氨基葡萄糖0.25 g），輔料為二氧化硅和羧甲淀粉鈉，主要成分與輔料均明確，評分均為2分。鹽酸氨基葡萄糖膠囊和硫酸氨基葡萄糖膠囊均為口服劑型，評分均為2分。氨基葡萄糖為甲類OTC，患者可在藥師指導下購買服藥，使用方便，評分均為2分。鹽酸氨基葡萄糖膠囊為每次1粒、每日2次給藥，給藥頻次評分為1.5分；硫酸氨基葡萄糖膠囊為每次2粒、每日3次服用，給藥頻次評分為1分。給藥劑量均固定，評分均為2分。根據說明書的用法用量，氨基葡萄糖通常以6周為一個療程。三康30粒/瓶為15日量，每療程需3瓶，規格與包裝評分為2分；三康60粒/瓶為30日量，每療程需1.5瓶，規格與包裝評分為1.5分；伊索佳24粒/盒為4日量，每療程大約需要11盒，規格與包裝評分為1分。

2.1.4 貯存條件 鹽酸氨基葡萄糖膠囊和硫酸氨基葡萄糖膠囊均要求25℃以下干燥處保存，2020年版《中國藥典》四部要求陰涼處為≤20℃，常溫處為10～30℃[3]，該藥品貯藏溫度要求介于陰涼與常溫之間，故評分均為2.5分。鹽酸氨基葡萄糖膠囊還要求遮光保存，評分為0分；硫酸氨基葡萄糖膠囊無此要求，評分為1分。

2.1.5 藥品有效期 藥品有效期為24個月。評分均為1分。

藥學特性的具體評分情況見表3。

2.2 有效性

檢索國內數據庫發現，近十年有1項臨床路徑、4篇臨床指南、1篇專家共識和1篇診療規范提及氨基葡萄糖，見表4。其中多數推薦選擇性使用氨基葡萄糖用于OA，有1篇指南明確不推薦氨基葡萄糖用于OA鎮痛。與之相比，非甾體抗炎藥（NSAIDs）用于OA的推薦級別更高，且外用NSAIDs多推薦為一線首選。

國外指南與共識中，2019年歐洲骨質疏松及骨關節炎臨床與經濟學會（ESCEO）強烈推薦處方級硫酸氨基葡萄糖作為OA的第一步基礎治療藥物，在仍有癥狀的情況下，再逐步加用外用或口服NSAIDs，其證據來源于多項高質量meta分析與RCT研究結果[11]。其中，一項發表于2018年的meta分析納入了33種藥物干預對膝骨關節炎12個月以上的研究，結果表明，對于主要療效終點指標——疼痛而言，硫酸氨基葡萄糖和塞來昔布與疼痛減輕有關，在排除高偏倚風險研究后，僅有硫酸氨基葡萄糖與疼痛改善有關，而塞來昔布不相關；硫酸氨基葡萄糖與次要療效終點指標——改善身體功能和關節結構也有關，而包括塞來昔布在內的10種NSAIDs與改善關節間隙變窄均無關；鹽酸氨基葡萄糖的療效仍需高質量研究以進一步分析[12]。

綜合考慮，有效性的具體評分情況見表5。

2.3 安全性

2.3.1 不良反應 根據藥品說明書所述，常見輕度的胃腸不適、頭痛、乏力和困倦，偶見輕度嗜睡，有可能出現皮膚過敏反應，還有視覺障礙、脫發、支氣管哮喘和血糖升高的報道?，F有的系統評價與meta分析均認為，氨基葡萄糖的安全性良好，與安慰劑無明顯差異[13]。因此，此項評分均為8分。

2.3.2 特殊人群 根據說明書所述，18歲以下兒童及青少年不可用，妊娠期與哺乳期婦女禁用，以上評分均為0分。嚴重肝腎功能不全者慎用；國外藥品說明書提到，氨基葡萄糖經腎消除有限，且代謝產物為內源性物質，故未開展該類人群研究，鑒于其良好的安全性與耐受性，無劑量調整建議，但嚴重者應在醫療監護下使用[14-15]；評分均為2.5分。老人為OA主要發病人群，視為可用，評分均為1分。需限制鈉攝入的患者應考慮每日1500 mg硫酸氨基葡萄糖膠囊中含151 mg鈉，故硫酸氨基葡萄糖膠囊評分為0.5分，鹽酸氨基葡萄糖膠囊評分為1分。此外，由于氨基葡萄糖提取自蟹等甲殼類，對甲殼類過敏者禁用[16-17]。糖尿病或心血管疾病風險患者需在醫師指導下使用氨基葡萄糖并監測血糖或血脂。哮喘患者初始使用氨基葡萄糖出現癥狀惡化應停藥并就醫。

2.3.3 藥物相互作用所致不良反應 根據說明書所述，氨基葡萄糖可增加四環素類藥物在胃腸道的吸收，減少口服青霉素或氯霉素的吸收；同時服用NSAIDs的患者可能需降低氨基葡萄糖或NSAIDs的服用劑量；氨基葡萄糖與利尿藥可能存在相互作用，兩藥同服時可能需增加利尿藥的服用劑量。有文獻提到氨基葡萄糖與華法林可能存在相互作用，但缺乏直接證據，聯用時需注意出血征兆[18]。未檢索到氨基葡萄糖與中藥存在相互作用的信息。此項評分均為2分。

2.3.4 其他 不良反應可逆，評分均為1分。未在NMPA官網檢索到氨基葡萄糖致畸、致癌或特別用藥警示，以上評分均為1分。

安全性的具體評分情況見表6。

2.4 經濟性

2.4.1 同通用名藥品 在上海陽光醫藥采購網查找到10項“鹽酸氨基葡萄糖膠囊”，最低日均費用為1.46元。其中，三康30粒/瓶零售價為22.52元，日均治療費用為1.50元；三康60粒/瓶零售價為43.91元，日均治療費用為1.46元。查找到6項“硫酸氨基葡萄糖膠囊”，最低日均費用為4.56元。其中，伊索佳零售價為43.52元，日均治療費用為10.88元。三康30粒/瓶評分為2.92分，60粒/瓶評分為3分，伊索佳評分為1.26分。

2.4.2 主要適應證可替代藥品 查找到“鹽酸氨基葡萄糖膠囊”“鹽酸氨基葡萄糖片”“硫酸氨基葡萄糖膠囊”“硫酸氨基葡萄糖鉀膠囊”“硫酸氨基葡萄糖片”共26項，最低日均費用為1.46元。三康30粒/瓶評分為6.82分，三康60粒/瓶評分為7分，伊索佳評分為0.94分。經濟性的具體評分情況見表7。

表7 氨基葡萄糖經濟性具體評分情況(分)Tab 7 Scores of economy of glucosamine (point)

2.5 其他屬性

2.5.1 國家醫保 氨基葡萄糖在《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2022年）》中為無支付限制的乙類藥品[19]。評分均為2分。

2.5.2 基本藥物目錄 氨基葡萄糖不在《國家基本藥物目錄（2018年版）》[20]，但在《上海市基層醫療衛生機構增補藥物目錄（2010版）》[21]，評分均為1.5分。

2.5.3 國家集中采購藥品 三康和伊索佳均為2020年國家第三批集采中選藥品[22]，而三康為供應上海品種，評分為1分。伊索佳評分為0.5分。

2.5.4 一致性評價 三康和伊索佳均為通過一致性評價的仿制藥品，評分為0.5分。

2.5.5 生產企業狀況 浙江海正藥業股份有限公司在工信部醫藥工業信息中心發布的2021年中國醫藥工業百強榜上居第40位[23]，評分為0.8分；浙江誠意藥業股份有限公司未上榜，評分為0分。

2.5.6 全球使用情況 氨基葡萄糖在美國、歐洲、日本均上市，評分均為1分。

其他屬性的具體評分情況見表8。

表8 氨基葡萄糖其他屬性具體評分情況(分)Tab 8 Scores of other indicators of glucosamine (point)

2.6 總體評價結果

從上述五大方面進行評價的總體情況見表9。根據《二版快速指南》，評價對象用于新藥引進時，70分以上者為強推薦；評價對象用于藥品調出時，70分以上者為建議保留[2]。評價過程中所得的藥學信息均交由我院藥事會參考。三康30粒/瓶為我院現有唯一氨基葡萄糖品種，且為帶量采購藥品。在其約定采購量完成前，暫不考慮調出或引進氨基葡萄糖類藥品。

表9 氨基葡萄糖總體評分情況(分)Tab 9 General scores of glucosamine (point)

3 討論

所評價的三款氨基葡萄糖藥品總分較為接近。其中，藥學特性、安全性和其他屬性的得分均較接近。由于安全性良好，氨基葡萄糖在我國按甲類OTC管理，其說明書提供了充足信息以滿足患者購買與服用時的需求。作者參考藥品說明書，并結合相關資料，評價了氨基葡萄糖的藥學特性與安全性，結果顯示其藥學特性與安全性評分均較高。氨基葡萄糖目前為國家醫保乙類藥品、上?；舅幬?，屬于臨床廣泛應用的藥物。

鹽酸氨基葡萄糖膠囊和硫酸氨基葡萄糖膠囊的有效性與經濟性的評分差異較大。與伊索佳相比，三康的經濟性評分極高，原因在于三康為供應上海的集采帶量藥品，價格較低，而伊索佳在上海并無價格優勢。作者注意到伊索佳在湖南等省為集中帶量采購藥品[22]，在當地可能得到更高的經濟性評分。

多個指南與共識均提到氨基葡萄糖的療效目前仍有爭議，循證醫學證據不一致。有觀點認為，爭議的來源與地區和廠家有關。氨基葡萄糖在北美地區作為膳食補充劑銷售，缺乏類似藥品的嚴格質量控制體系，但在歐洲，硫酸氨基葡萄糖以處方藥管理[16]。一項2005年的系統評價發現，羅達公司生產的氨基葡萄糖在緩解OA疼痛和改善功能方面效果優于安慰劑，而非羅達公司制備的氨基葡萄糖在這兩方面差異沒有統計學意義[24]。該系統評價也被列入《中國骨關節炎疼痛管理臨床實踐指南（2020年版）》中作為不推薦氨基葡萄糖用于OA鎮痛的循證依據之一[7]。國內學者開展的隨機對照研究結論認為，山西中遠威藥業有限公司的鹽酸氨基葡萄糖膠囊與意大利羅達公司的硫酸氨基葡萄糖膠囊在療效與安全性上相似[25]。2019版ESCEO指南提到，處方級結晶硫酸氨基葡萄糖的有效性明確，但鹽酸氨基葡萄糖與硫酸鹽混合物的有效性證據不充分[11]。在NMPA《仿制藥參比制劑目錄（第六批）》中，硫酸氨基葡萄糖膠囊的參比制劑（序號6-11）為意大利羅達公司原研進口的0.25 g（以硫酸氨基葡萄糖計）規格藥品[26]。而在NMPA發布的2018年第136號通告卻提到，氨基葡萄糖類口服固體制劑可豁免人體生物等效性試驗，不推薦參比制劑[27]。2021年CDE發布的《第一批擬不推薦參比制劑化藥品種藥學研究技術要求（征求意見稿）》中，對于硫酸氨基葡萄糖氯化鈉原料藥，要求證明結構為共晶體復鹽而非鹽酸氨基葡萄糖與相應硫酸鹽的簡單物理混合物[1]。作者未在CDE官網查詢到公開的上市仿制藥審批材料，根據以上文件，推測伊索佳的原料藥為結晶型，其參比制劑為Viartril-S。故在評價其有效性時，采納了2019版ESCEO指南所列的循證依據。

臨床療效是《二版快速指南》新增的評分項目，旨在根據現有的循證醫學證據，評價藥品對同一適應證主次要療效指標的改善情況[2]。作者根據2018年的一篇高質量meta分析[12]，以緩解疼痛、改善身體功能和關節結構分別作為OA的主次要療效指標，評價了氨基葡萄糖治療OA的臨床療效。此外，一篇2022年的綜述概括到，氨基葡萄糖的攝入與27%的全因死亡率降低和58%的心血管疾病死亡率降低相關[13]。對死亡率的影響也是遴選OA治療藥物時需要考慮的因素之一。例如，多個指南均不推薦阿片類作為OA的一線藥物，原因之一在于有研究顯示曲馬多可顯著升高OA患者的全因死亡率、心肌梗死發生率和髖關節骨折發生率[5，7]。

在實際工作中，所評價的藥品是否為基本藥物、集中帶量采購藥品往往是藥事會在藥品遴選時的重要考量因素。目前，國內的OA診療指南與共識多采用國外的循證依據，國內的高質量證據較少。有鑒于氨基葡萄糖在不同地區采取不同的藥品注冊政策，質量存在差異，根據國內的臨床研究結果進行藥品臨床綜合評價，才更能反映我國氨基葡萄糖藥品的應用現狀。在我國，氨基葡萄糖已上市多年，且常與NSAIDs或中藥聯用[28-30]，積累了大量真實世界數據。建議開展大規模真實世界研究考察我國氨基葡萄糖藥品的有效性、安全性、經濟性，在研究設計中可對鹽酸氨基葡萄糖與硫酸氨基葡萄糖分類研究，將不同廠家、不同療效指標、藥物聯合使用等因素納入考量，以獲得更充分的證據。在此基礎上，開展藥品臨床綜合評價，作為有關部門制訂基本藥物目錄、集中帶量采購藥品目錄等政策的依據，供醫療機構遴選藥品與優化藥品目錄時參照執行。