中醫藥調控骨代謝防治強直性脊柱炎的研究進展

鄭桔蓉 鄭志煌 涂海水 林艷銘 李超 邱志偉 付長龍

【摘 要】 骨代謝紊亂在加劇強直性脊柱炎的病理進程中扮演了重要角色。強直性脊柱炎出現局部過度骨化的同時，存在全身骨量的流失，此外免疫及炎癥反應也與骨代謝紊亂密切相關。通過檢索國內外文獻，對中醫藥維持強直性脊柱炎骨代謝平衡的分子學機制進行綜述，認為中醫藥通過抑制強直性脊柱炎成骨相關的異位骨化，延緩強直性脊柱炎破骨相關的骨量流失，調節免疫及炎癥反應維持強直性脊柱炎骨代謝平衡，發揮防治強直性脊柱炎的作用。

【關鍵詞】 強直性脊柱炎；骨代謝；異位骨化；骨量流失；中醫藥；研究進展；綜述

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性自身免疫疾病，其主要病理特點為脊柱及外周關節持續性異位骨化，常伴有系統骨量丟失和骨質破壞等［1-3］。我國AS患病率約為0.3%，男性發病率顯著高于女性，且發病年齡多 ﹤

40歲［4］。AS病因目前尚不明確，故臨床亦無根治方法，其發病機制可能與遺傳、骨代謝、免疫和炎癥等密切相關［1］。臨床研究表明，中醫藥治療AS療效確切，且安全性較高，中藥內服、中醫外治法等療法已被納入《強直性脊柱炎長期管理專家共識

（2021年）》［5］。

中醫學多稱AS為“大僂”?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺撈分惺滓姟按髢E”之名：“陽氣者，精則養神，柔則養筋，開闔不得，寒氣從之，乃生大僂?！遍愋∑迹?］認為，“大僂”的主要病因是腎督虧虛，陽氣不足，導致風寒濕熱之邪深侵腎督，陽失布化，陰失營榮，進而出現骨損、筋攣、肉削、脊強等癥狀。多項研究表明，中醫藥可以通過調控成骨和破骨細胞信號通路、調節免疫及炎癥反應等多種途徑影響與AS發生、發展密切相關的骨代謝紊亂，從而維持骨代謝平衡，延緩AS進程。近年來關于中藥復方或單體調控AS骨代謝的文章較多，但未對其進行系統性總結，本文從中醫藥影響成骨相關的異位骨化、破骨相關的骨量流失、調節免疫和炎癥的角度出發進行綜述，以期為臨床提供新的思路和方法。

1 中醫藥抑制AS成骨相關的異位骨化

異位骨化是AS的主要病理改變，表現為非鈣化組織，如附著點、滑膜關節及軟骨結合處發生鈣化，可以導致AS晚期脊柱的“竹節樣”改變。有學者認為軟骨內成骨是AS異位骨化的主要形式，SHAO等［7］運用Smo抑制劑Sonidegib靶向異常增殖的軟骨細胞，抑制軟骨內成骨，顯著改善了CD4-CKO小鼠的AS樣骨??；同時該研究表明，異常軟骨細胞可能通過骨形態發生蛋白-6（BMP-6）/

pSmad1/5成骨通路促進AS的病理性骨化。Wnt通路和BMP通路是目前關于AS成骨機制研究較多的兩個通路，Wnt通路在多個器官的發育及穩態中起著關鍵作用，其中Wnt/β-catenin通路與骨組織穩態密切相關，而Dickkopf-1（DKK-1）作為Wnt通路的阻斷蛋白，也發揮著重要的調節作用［8-9］。BMP通路是骨骼形成、發育和修復的重要通路之一，BMP/Smad信號通路參與了成骨細胞分化和成熟過程中幾乎所有步驟［10］，活化BMP/Smad信號通路可誘導間充質干細胞（MSC）進行成骨分化，促進成骨細胞成熟［11］。

羅靜等［12］數據檢索分析發現，補腎強督方可以通過調節DKK-1/Wnt和Wnt/β-catenin通路控制AS的炎癥、延緩病理性骨化。李艷萍等［13］通過實驗證實，補腎強督方含藥血清可以下調Wnt5a表達水平，通過抑制Wnt通路的激活，減少骨髓間充質干細胞（BMSC）的成骨分化。楊文雪等［14-15］

發現，補腎舒脊顆?？梢杂行Э刂艫S患者的炎癥水平，并可能抑制BMSC軟骨內成骨，進而延緩AS的病理性骨化，其可能通過抑制Wnt/β-catenin通路發揮調節作用。研究發現，雷公藤多苷含藥血清降低相關炎癥因子在AS滑膜成纖維細胞中表達水平的同時，抑制BMP-2和miR-21的表達，對于延緩AS的病理性骨化具有積極作用［16］。張洪長等［17］研究表明，雷公藤多苷通過調控BMP通路，可降低成骨標志物血清堿性磷酸酶表達，抑制BMP-2在AS成纖維細胞內的表達，減少細胞的成骨分化，抑制AS病理性骨化。JI等［18］研究發現，雷公藤甲素可以誘導小鼠成骨細胞的細胞周期阻滯和凋亡，從而抑制小鼠成骨細胞增殖，同時可以減少膠原蛋白的形成、堿性磷酸酶活性和鈣沉積，對于成骨細胞增殖和分化具有抑制作用。吳琪等［19］對AS模型小鼠進行丹皮酚干預，發現其可上調AS模型小鼠血清中DKK-1表達水平，同時減少滑膜細胞中BMP-2、Cbfα1和Smad1 mRNA的表達，抑制AS滑膜細胞成骨性分化中Wnt和BMP/Smad通路的激活。亦有研究顯示，AS患者成纖維細胞經葛根素干預后，其增殖和成骨性分化被明顯抑制［20］。由上述研究可知，中藥單體或復方對于延緩MSC及成纖維細胞增殖和成骨分化具有積極作用，可以抑制Wnt及BMP通路的激活，延緩AS異位骨化。

2 中醫藥延緩AS破骨相關的骨量流失

除異位骨化，AS患者還存在系統骨量的流失?；仡櫺匝芯堪l現，AS患者骨質疏松癥發病率更高，發展更早，男性AS患者早期的骨密度（BMD）下降更為明顯，而女性AS患者早期BMD下降不明顯，其可能與雌激素促進骨平衡的作用有關［21-22］。破骨細胞在破骨活動中扮演著重要的角色，目前對破骨機制研究較多的是核轉錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）/核轉錄因子-κB受體活化因子（RANK）/骨保護素（OPG）系統，其中RANKL/RANK是介導破骨細胞活動的主要信號通路，通過與配體RANKL結合，受體RANK可以促進破骨細胞的成熟和活化，從而推動破骨活動的進行。OPG是RANK的競爭性受體，與RANKL結合后能抑制RANKL/RANK的活化，從而起到抑制破骨細胞活動，防止骨破壞過多，維持骨代謝平衡的作用［23］。因此，OPG/RANKL是生理狀態下骨量的重要決定因素。也有研究表明，雌激素通過調控其下游細胞因子，使RANKL與RANK結合減少，進而抑制破骨活動，這可能是女性AS患者早期BMD下降不明顯，骨平衡得以維持的原因［24］。

徐波等［25］用陽和湯加減方干預AS模型小鼠，并檢測其血清中RANKL和OPG水平，發現干預后小鼠血清RANKL較模型組降低，而OPG含量較模型組和健康對照組增加，說明陽和湯加減方有可能通過糾正RANKL/RANK/OPG系統失衡，延緩骨量流失，穩定骨代謝。丁繁榮［26］通過臨床試驗表明，清熱舒督湯可以下調RANKL/RANK/OPG系統中的RANKL，上調OPG，抑制破骨細胞的激活，減緩骨量流失。徐愿等［27］通過體外實驗證實，AS患者的血清可以下調成骨細胞OPG表達，促進破骨活動；而經補腎強督方治療后的血清可以促進OPG表達，抑制RANKL表達，提高OPG/RANKL比值，抑制RANKL/RANK通路激活，從而抑制破骨活動，有助于維持骨代謝平衡。中藥單體亦可調控OPG/RANK/RANKL系統，改善骨代謝，但目前少見用中藥單體直接治療AS，有待進一步研究。鄒宇聰等［28］通過淫羊藿苷聯合雷公藤多苷干預AS模型小鼠發現，聯合用藥組小鼠的椎體和股骨BMD較雷公藤多苷單藥治療組顯著增加，說明淫羊藿苷減少了AS的骨量流失。黃為等［29］通過對資料的檢索和分析發現，淫羊藿苷能調控OPG/RANK/RANKL在內的多條通路，延緩骨吸收，維持骨代謝平衡，可作為延緩AS骨量流失的備選藥物之一。由上可見，中醫藥在AS全身骨量流失的治療中發揮著重要的調節作用，其調節作用與OPG/RANK/RANKL系統密切相關。

3 中醫藥調節免疫及炎癥反應維持AS骨代謝平衡

巨噬細胞在特異性免疫和非特異性免疫中具有重要作用，是人體內主要的免疫調節細胞之一。研究表明，M2極化巨噬細胞可以通過分泌多種細胞因子誘導成骨細胞分化，促進骨質再生，可能在AS異位骨化中發揮作用［30］。文獻顯示，激活的巨噬細胞可以融合形成多核破骨細胞，進而表達白細胞介素（IL）-4和IL-13，引起骨質破壞，同時巨噬細胞受到RNAKL刺激后，可能誘發破骨活動，并促使巨噬細胞M1極化［31］。M1極化的巨噬細胞能產生包括TNF-α、IL-17、IL-1、IL-23在內的多種炎癥因子［32］，而關于AS的炎癥目前研究較多的是炎癥因子TNF-α和IL-17及其相關通路。研究發現，IL-23可直接作用于Th17細胞，促使其分泌IL-17，而IL-17使成骨細胞的RANKL表達增加，影響破骨過程；IL-17又可以誘導MSC增殖并促進其向成骨細胞分化，影響成骨過程［33］。TNF-α在AS的慢性炎癥和異位骨化中具有重要的作用，臨床上TNF-α抑制劑是AS重要的治療手段。XIE等［34-35］研究發現，高濃度TNF-α處理會增強AS患者MSC的定向遷移，促進其成骨分化，同時TNF-α導致MSC中ELMO1表達增加，而ELMO1是破骨的正向調控因子，說明TNF-α對于骨代謝的影響并不是單一的。文獻顯示，AS早期炎癥中的TNF-α，在BMP幫助下可以發揮驅化作用，從而與Wnt通路和BMP通路共同誘發AS異位新骨的形成［2，36］。綜上，免疫和炎癥反應亦在AS骨代謝過程中具有重要作用。

易浩等［32］構建體外炎癥細胞模型，并用補腎強督治僂方干預，發現其可以顯著降低炎癥細胞模型過表達的TNF-α、IL-6、IL-17等炎癥因子，降低TNF-α、IL-6 mRNA的表達，抑制IL-17、IL-23、RORγt mRNA的表達，說明補腎強督治僂方具有抑制炎癥的作用，同時還可能抑制巨噬細胞的M1極化。萬磊等［37］研究發現，新風膠囊可以上調AS患者外周血中M2型巨噬細胞標志CD16，下調M1型巨噬細胞標志CD86，說明其能使巨噬細胞向M2極化，抑制AS炎癥反應，有利于維持骨代謝平衡。牛朝陽等［38］臨床研究發現，溫腎強督散寒湯聯合西藥治療可以有效緩解患者腎虛督寒型的臨床表現，減少炎癥因子表達，效果較單用西藥治療好。張仲博等［39］通過臨床試驗發現，加味安腎湯可明顯改善早中期AS腎虛督寒證患者的臨床癥狀，降低血清炎癥因子水平，改善免疫功能和骨代謝指標，且不良反應發生率低。羅綺雯等［40］通過雷公藤多苷片聯合依那西普注射劑治療AS，發現聯合用藥效果顯著，且能明顯降低AS患者血清中IL-6、IL-17和IL-23等炎癥因子的水平，抑制炎癥反應。李文思等［41］研究發現，白芍總苷治療可以降低非活動期AS患者血清TNF-α、IL-17α水平，減輕炎癥反應，對于炎癥介導的異常骨化可能具有抑制作用。表沒食子兒茶素沒食子酸是從茶葉中分離得到的兒茶素類單體，郭洪録等［42］研究證實，表沒食子兒茶素沒食子酸通過調整Th1/Th2免疫平衡，進而抑制軟骨細胞凋亡，維持骨代謝平衡。

綜上所述，中醫藥可以調節免疫及炎癥反應，在AS的早期采用中醫藥治療，可以改善患者免疫，抑制炎癥反應，減少AS患者早期的骨量流失，維持骨代謝平衡，延緩病情進展。

4 小 結

中醫藥可通過抑制病理性成骨活動、延緩破骨活動、調節免疫異常和炎癥反應，維持骨代謝的平衡，進而延緩AS的進程。但目前中醫藥通過調控骨代謝防治AS的機制亦未完全闡明，例如中醫藥能否通過調節異常減弱的成骨或破骨活動防治AS仍需進一步探討。此外，中醫藥治療AS仍缺乏大樣本的臨床試驗，且中藥有效成分治療AS的深層次機制仍需進一步探究。

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收稿日期：2023-07-26；修回日期：2023-09-11