抗黑色素瘤分化相關基因5 抗體相關幼年皮肌炎的臨床特征與治療

張 瑾 程 江 閔 月 宋曉翔 封其華

蘇州大學附屬兒童醫院風濕免疫科（江蘇蘇州 215000）

幼年皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）是兒童期一種結締組織病，主要以皮疹、肌無力為主要表現，臟器以肺部累及最多見，肌炎特異性抗體不僅提高了皮肌炎的診斷效率，用于對皮肌炎亞群的分類，同時可指導皮肌炎的治療與預后[1‐3]?？筂DA5抗體陽性的皮肌炎多為低肌病性或無肌病皮肌炎[4]，且皮疹相對較重，較易并發間質性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）而危及生命[5‐7]，且預后不良。故本文就我院診斷的抗MDA 5 陽性的JDM 進行臨床特征及治療的總結，探討如何早期診斷、如何更合理治療以改善該類亞群的預后。

圖1 例2 的高分辨CT

圖2 例4 的高分辨CT

1 對象與方法

1.1 研究對象

2019年1月至2022年5月于蘇州大學附屬兒童醫院住院的5例抗MDA5抗體陽性的JDM患兒。

1.2 方法

回顧性分析研究對象的基本信息、臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、肺功能檢測、治療等臨床資料。納入標準：JDM的診斷分類依據為Targoff的診斷分類標準[8]，且抗MDA5抗體陽性。關節炎診斷：關節腫脹和（或）積液。ILD診斷依據歐洲呼吸學會/美國胸科學會的分類標準[5]。排除標準：全身感染性疾病、血液腫瘤性疾病、其他風濕免疫性疾病。

2 結果

2.1 基本信息

5 例抗MDA 5 陽性的JDM 中，3 例為男孩，2 例為女孩，起病年齡2～8歲，中位年齡4歲11月齡，均以皮疹為首發表現，均最初至皮膚科就診診斷為“皮炎”治療。從出現癥狀到確診最短為2 周，最長為2個月，平均時間為1個月。

2.2 臨床表現

全身癥狀：2 例有發熱表現，2 例有乏力表現。皮膚改變：5 例患兒均有高春疹/征，3 例有向陽疹（heliotrope rash），4例有面部紅斑，1例有V領征且有皮下浮腫表現，3 例有皮膚潰瘍表現，2 例患兒出現皮膚鈣化，1 例患兒有右手中指指端壞死，見表1。肌肉受累：5 例患兒均無肌無力表現，肌力均正常。關節炎：2 例有關節受累，其中例3 表現為右手所有掌指關節腫痛，左踝關節腫痛伴有積液，例5表現為右手食指及中指的近端及遠端指間關節、掌指關節腫脹，雙髖關節、雙膝關節積液。臟器受累：5 例患兒均并發ILD，其中只有例4 患兒診斷后2 個月出現明顯氣促表現。2 例患兒有消化道受累，例4影像學發現腸壁彌漫性積氣，但無消化道癥狀，例5 有便血，行腹部CT 發現結腸肝曲漿膜下積氣。并發癥：例3 患兒住院期間復查血生化指標，發現鐵蛋白（1 100 ng/mL）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）（398U/L）、三酰甘油（5.6mmol/L）明顯升高，纖維蛋白（1.55 g/L）明顯下降，考慮并發巨噬細胞活化綜合征（MAS）。

表1 抗MDA5相關JDM的基本信息、皮疹表現

2.3 實驗室檢查

實驗室檢查顯示：5例抗MDA5陽性JDM患兒中4 例乳酸脫氫酶（LDH）升高，3 例丙氨酸氨基轉移酶（ALT）及AST均升高，只有2例肌酸激酶（CK）升高；2 例病初鐵蛋白高于正常值；5 例患兒中4 例完善了KL‐6 檢測，其中2 例高于正常值；3 例患兒抗核抗體陽性，5例患兒抗MDA5滴度為1∶100至1∶320，其中3例合并有抗Ro‐52抗體陽性；5例患兒白細胞基本正常，3例有輕度貧血，血小板均正?；蛏?。見表2。

表2 抗MDA5相關JDM的部分實驗室檢查

2.4 影像學及肺功能檢查

所有患兒均行雙下肢肌肉MRI提示大腿肌肉有異常信號；5例患兒行肺部高分辨CT（HRCT）發現均有肺部改變，診斷初期或隨訪中出現，表現有斑片狀高密度影、絮片狀模糊影、肺部透亮不均、條索影、磨玻璃樣改變、纖維灶、肺小葉結節、胸膜增厚（表3）；5例患兒中4例有肺功能異常，2例為輕度阻塞性肺通氣功能改變，1 例為輕度限制性通氣改變，1 例為中度限制性通氣改變。

表3 抗MDA5相關JDM的HRCT及肺功能

2.5 治療

5 例患兒初次入院均予大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療，劑量為10～20mg/(kg·d)，療程3天，后甲基潑尼松龍減量為2mg/(kg·d)靜滴，最終出院時均序貫潑尼松或甲基潑尼松龍口服，門診定期隨訪減量；4 例患兒免疫抑制劑予靜脈環磷酰胺（CTX）治療，單次劑量200 mg/m2，最大量0.4 g；例1 完成CTX療程后予嗎替麥考酚酯（MMF）口服，劑量30 mg/(kg·d)；例5 仍在CTX 療程中，例4 有ILD 反復，近期予第9 次CTX 治療；而例3 因合并MAS，免疫抑制劑予環孢素（CsA）靜滴聯合MMF口服，并予生物制劑托珠單抗治療；4 例患兒初次入院均予靜脈用免疫球蛋白輸注（IVIG）治療；有3例患兒予長期托法替布口服中；2例口服吡菲尼酮，具體療程及劑量見表4。

表4 抗MDA5相關JDM的治療及轉歸

2.6 轉歸

3 例治療后6 至8 個月左右臨床完全緩解，1 例治療后4個月臨床部分緩解，1例疾病治療8個月后完全緩解，但2個月后有反復；5例患兒2至4個月左右高春征/疹、面部紅斑等皮疹均好轉，肌酶復查均正常，例1右手中指指端壞疽治療8個月后手術切除后未反復，例2在確診1年后隨訪過程中出現皮膚鈣化；4例患兒治療后6至8個月復查肺部HRCT完全緩解，肺間質改變恢復，但例5 后有反復，現例4 及例5患兒近期復查仍提示肺間質變。

3 討論

本研究中的5例抗MDA5相關JDM患兒雖有肌酶譜的異常，但均無肌無力表現，且查體肌力無下降，均表現為低肌病性皮肌炎，屬于臨床無肌病性皮肌炎[9]，與較多兒童、成人的抗MDA 5 陽性相關皮肌炎研究特點相符[10‐11]。本研究中5 例患兒均有特征性的高春征/疹，臨床上抗MDA 5 陽性的JDM 以皮疹為首發或唯一的臨床表現就診時，較易以過敏性或特應性皮炎誤診，造成診斷的延誤，故鑒別出抗MDA5陽性的皮疹尤為重要，該研究中所有JDM患兒的皮疹分布均主要在雙手掌指關節、指指關節處，呈現較為粗糙扁平可帶有鱗屑的紅色斑丘疹，若皮疹出現在手部以外多表現在大關節面，與慢性濕疹的鑒別關鍵在于其典型的皮疹分布。另外，有研究顯示152 例皮肌炎患者中43 例有皮膚潰瘍，且皮肌炎的皮膚潰瘍與抗MDA5抗體密切相關，提示抗MDA 5 陽性的JDM 不僅皮疹顯著，較其他皮肌炎皮疹可能更為嚴重[10,12]。皮膚潰瘍甚至壞死是抗MDA5相關JDM的皮疹特征之一[13]，本研究中有2例患兒病程1個月內就出現皮疹處的潰瘍，1例患兒有指端干性壞疽。對于鈣化和壞死，治療反應遠沒有高春疹明顯，合并壞死治療后不可逆，本研究中的1例患兒在免疫抑制劑治療臨床緩解后，在隨訪過程中仍出現了皮膚鈣化。

本文局限在于患兒在診斷明確后及隨訪過程中未及時行皮損活動度的評估，所以在后續臨床工作中，需更注重抗MDA 5 陽性JDM 皮損活動度的評估。目前一般依據成人的皮膚粘膜評估工具（CAT）[14]，考慮到不同病程長短皮損的變化，且皮膚鈣化可能與皮損持續時間、皮膚潰瘍相關[15‐16]，應考慮是否需要在評估表加入初診時病程長短這一項，以及是否可以利用影像學如MRI 對鈣化評估。有文獻發現使用手部MRI更能清楚評估鈣質沉著[17]。對抗MDA 5 相關JDM 的難治性皮膚的治療需要更多的探索，目前2017 CARRA 提出了皮疹為主JDM 和皮疹難治性JDM 的治療方案建議[18]，強調了羥氯喹和靜脈用免疫球蛋白的作用，且有報道早期靜脈用免疫球蛋白對改善疾病的作用[19]。在本研究中發現，例2 早期未使用IVIG，隨訪過程中出現皮膚鈣化，其他診斷早期使用IVIG 的患者，在相同時間隨訪中暫時無鈣化形成，但這仍需要較多病例進一步研究。對于MDA 5 陽性皮肌炎成人患者有更多的難治性皮膚治療探討，其中有報道小分子化合物JAK 抑制劑托法替布成功治療了皮膚鈣化[17]。

本研究中的5 例抗MDA 5 相關JDM 患兒的HRCT 均有異常，其中4 例有肺功能異常，但僅有1例在隨訪中出現呼吸急促表現，提示對于抗MDA5陽性JDM，早期行HRCT完善肺功能檢查尤為重要，可早期及在隨訪過程中監測到患兒肺間質性改變；5例患兒中有3例在初診后1至2個月復查HRCT時發現肺間質改變較前有進展，可提示在診斷后3 個月內對抗MDA 5 陽性JDM 定期監測HRCT 尤為重要?？筂DA 5 陽性JDM 患兒的ILD 治療效果影響預后，本研究中有3 例即例2、例3 及例4 均予靜脈免疫抑制劑后予托法替布治療，此例2、例4 患兒初診及后期隨訪過程中的HRCT（圖1、2），結合表3提示1 年內ILD 均有治療后完全緩解。有報道證明托法替布可提高抗MDA5陽性皮肌炎合并ILD的生存率[20‐22]，MDA 5 相關JDM 合并ILD 的發病機制與I型干擾素可能密切相關，而研究也證實托法替布也可降低抗MDA5陽性皮肌炎干擾素水平[22]。對于其他生物制劑，有研究示低劑量利多昔單抗（RTX）對皮疹及ILD 治療評估效果良好[23]。例1 患兒因ILD合并嚴重皮膚病變，初診予血漿置換處理，有研究示血漿置換可提高MDA 5 陽性JDM 合并快速進展性ILD 的生存率[24]，但沒有研究表明血漿置換可提高活動度高的MDA5陽性相關JDM的生存率，需要繼續探索。

對于抗MDA 5 陽性JDM 疾病輕重評估及治療后療效的評估，首先是臨床表現的改善，其次抗MDA5抗體滴度、血清鐵蛋白、IL‐28、KL‐6用于評估治療ILD后反應[25‐26]，例1患兒診斷時MDA5抗體滴度較其他病例高，皮損也最為嚴重?？筊o52抗體可能是抗MDA5陽性JDM發生ILD的危險因素[27]，如例4 抗Ro 52 抗體滴度很高，臨床上有氣促表現，HRCT 均較其他病例明顯。對于無創性評估方法方面，近年有學者研究甲周毛細血管鏡檢查也可評估疾病活動及治療效果[28]。

總之，抗MDA 5 相關JDM 以典型皮疹、臨床無肌病性皮肌炎、ILD為主要臨床表現，治療以激素聯合免疫抑制劑為主，近年聯合托法替布治療效果良好。本研究局限在于病例數較少，隨訪病程較短，有很多問題需要日后進一步探討，如MDA5相關JDM不同免疫抑制劑方案遠期效果，MDA5相關JDM與其他類型JDM在治療方案上的對比等等。