生活方式控制聯合納豆紅曲膠囊降低血脂的臨床研究

于逢春 周 洋 張新宇 范承哲 李會軍 宋 哲 陳志剛* 畢 齊*

（1.北京神經內科學會，北京，100081；2.北京北亞中醫醫院內科，北京，100029；3.北京中醫藥大學附屬東方醫院腦病科，北京，100078；4.首都醫科大學附屬北京安貞醫院神經內科，北京，100029；5.北京北亞骨科醫院神經內科，北京，102445）

血脂異常，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）異常升高與動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的發生發展關系密切，因而相關指南推薦在二級預防中應用他汀類藥物降低LDL-C水平，從而降低ASCVD復發率和病死率[1]。針對一級預防，指南推薦可根據ASCVD風險評估結果選擇直接使用他汀類藥物治療或先進行生活方式控制，如果降脂效果不好，再使用他汀藥物。然而對高脂血癥的防治，無論是否使用降低血脂的藥物，生活方式控制均為必要的、基礎性措施。

除指南推薦的降脂藥物以外，一些具有一定降脂作用的保健食品或中藥制劑也引起了廣泛關注。研究發現納豆激酶（nattokinase，NK）在降低血脂和延緩頸動脈內膜厚度和動脈硬化性斑塊方面有一定作用[3-4]。

紅曲類中成藥因內含莫奈科林-k（Monacolin K），與洛伐他?。↙ovastatin）為同一化合物，因而治療高脂血癥的有效性及安全性也得到了臨床驗證，并在國內專家共識中推薦為中等強度降脂藥物[5-6]。國際上相關研究證實紅曲米（Red yeast rice，RYR）或RYR類保健食品降低血脂、尤其是LDL-C效果明顯，推薦用于心血管病的一級預防人群[7-8]。

國內紅曲藥品或保健品多以復合制品形式推出，有廣泛且龐大的使用人群，但缺乏相應的臨床研究。本研究招募血脂增高、且未患ASCVD志愿者，采用生活方式控制聯合納豆紅曲膠囊對降低血脂的有效性及安全性進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2022年4月2日—2022年10月30日根據納入及排除標準連續納入高脂血癥志愿者。將所有志愿者以2:1的比例通過Excel隨機數分配為納豆紅曲組（生活方式控制+納豆紅曲膠囊）和生活方式控制組（單純生活方式控制）組。所有志愿者均知情同意參與本研究；本研究通過北京中醫藥大學附屬東方醫院醫學臨床研究倫理委員會審查批準。

1.2 納入與排除標準

（1）納入標準：①年齡30～65歲；②性別不限；③低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）3～6 mmol/L，其他血脂指標不限；④無心腦血管病或其他部位血管病變史；⑤未服用過他汀類藥物；⑥同意服用納豆紅曲膠囊90 d，并同意試驗期間堅持生活方式控制；⑦入組前肝、腎功能均正常。

（2）排除標準：①年齡＞65歲；②LDL-C＞6 mmol/L；③既往明確診斷的心/腦血管病或正在接受血管病治療者；④近3個月內服用過他汀類藥物、或正在服用者；⑤不同意在試驗期間按照本研究方案進行生活方式控制；⑥拒絕簽署知情同意書。

1.3 方法

本研究選用保健品為崇健納豆紅曲膠囊（生產企業：廣東雙駿生物科技有限公司，生產批號：IA22011501，規格：0.45/粒），即納豆激酶與紅曲米的復方制劑。每粒含納豆激酶1 349 FU，以及洛伐他汀1.129 mg。納豆紅曲組每日納豆激酶總劑量8 094 FU，洛伐他汀總劑量6.774 mg，共服用90 d。

所有受試者入組后，均按照專門為本研究制定的生活方式控制指導意見進行培訓，包括健康飲食、鍛煉身體、戒煙、戒酒及保持體質量等[9]。受試者經過培訓后進入試驗，并在試驗全程接受專業人員的監督指導。

1.4 觀察指標

（1）有效性指標。兩組各自比較試驗前后LDL-C或總膽固醇（total cholesterol，TC）有無下降及下降程度，同時兩組各自比較試驗前后甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）的變化情況。

（2）安全性指標。兩組各自比較試驗前后谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate transaminase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）變化情況。

（3）對受試者入組后0 d、30 d、60 d及90 d進行四次訪視。在0 d及90 d檢測LDL-C、TC、TG、HDL-C、ALT、AST及Cr。并在試驗全程檢測記錄臨床不良反應，包括皮膚、黏膜及消化道出血，胃腸不適，肌肉酸痛等。不良反應發生率=（皮膚、黏膜及消化道出血+胃腸不適+肌肉酸痛）例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

數據處理采用SPSS 26.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

符合入選條件者最終入組30例，其中納豆紅曲組20例，男性7例，女性13例；年齡30～65歲，平均年齡（49.59±9.50）歲。生活方式控制組10例，男性6例，女性4例；年齡30～58歲，平均年齡（39.55±5.99）歲。

2.2 兩組有效性指標（血脂4項）試驗前后變化情況比較

（1）納豆紅曲組LDL-C水平試驗前后比較明顯下降，差異具有統計學意義（P＜0.05）。生活方式控制組試驗前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組試驗前后LDL-C水平比較 （±s）

表1 兩組試驗前后LDL-C水平比較 （±s）

注：LDL-C低密度脂蛋白膽固醇，服用納豆紅曲膠囊90 d前后比較，*P＜0.05。

隨訪點/組納豆紅曲組LDL-C（mmol/L）生活方式控制LDL-C（mmol/L）0 d3.79±0.633.76±0.43 90 d3.05±0.693.75±0.50 t 4.3480.154 P 0.0020.927

（2）納豆紅曲組LDL-C試驗前后具體分析。與試驗0 d比較，服用納豆紅曲膠囊90 d后70.00%（14/20例）LDL-C降低＜3 mmol/L；15.00%（3/20例）LDL-C雖未降低至＜3 mmol/L，但降低幅度為8.67%～14.15%；10.00%（2/20例） LDL-C未改善,未改善2例受試者均是試驗期間未戒酒者。

（3）納豆紅曲組TC試驗前后比較有明顯下降，差異具有統計學意義（P＜0.05）。生活方式控制組試驗前后TC水平比較，差異無統計學意義，見表2。

表2 兩組試驗前后TC水平比較 （±s）

表2 兩組試驗前后TC水平比較 （±s）

注：TC總膽固醇，服用納豆紅曲膠囊90 d前后比較，*P＜0.05。

隨訪點/組納豆紅曲組TC（mmol/L）生活方式控制組TC（mmol/L）0 d6.07±6.835.39±1.20 90 d5.32±0.985.54±1.21 t 4.766-1.228 P 0.017* 0.776

（4）兩組各自試驗前后TG、HDL-C比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組試驗前后TG、HDL-C比較 （±s，mmol/L）

表3 兩組試驗前后TG、HDL-C比較 （±s，mmol/L）

注：TG甘油三酯，HDL-C高密度脂蛋白。

組別/隨訪點生活方式控制組TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）納豆紅曲組0 d1.91±0.931.51±0.401.94±1.741.41±0.36 90 d2.22±1.511.36±0.331.82±1.821.49±0.33 t-0.9821.6240.611-1.367 P 0.4560.3200.875 0.590

2.3 兩組安全性指標（肝腎功能）試驗前后比較

（1）兩組試驗前后ALT、AST、Cr比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組試驗前后ALT、AST、Cr比較 （±s）

表4 兩組試驗前后ALT、AST、Cr比較 （±s）

注：ALT谷丙轉氨酶，AST谷草轉氨酶，Cr 血肌酐。

生活方式控制組ALT（U/L）AST（U/L）Cr（umol）ALT（U/L）AST（U/L）Cr（umol）0 d25.64±14.4822.23±5.2970.06±16.8126.29±12.1822.98±6.3070.59±18.13 90 d28.99±18.9526.84±10.4466.16±13.9919.44±7.0627.94±21.9973.78±15.84 t -1.192 -1.8641.5351.906 -0.853-0.761 P 0.554 0.1020.4540.120 0.479 0.661隨訪點/組納豆紅曲組

（2）兩組試驗過程中未發現黏膜、皮膚及消化道出血現象，未發生胃腸不適及肌肉疼痛等癥狀。

3 討論

LDL-C在ASCVD發生發展過程中具有關鍵作用，也是臨床首要降脂靶點。應根據ASCVD風險評估確定LDL-C目標值，中等強度他汀類藥物應作為降低LDL-C治療的初始方案。然而國內外研究顯示他汀的使用情況不盡人意。國內報告LDL-C達標率僅為6.4%[10]；國外報告心血管病高危人群超過20%拒絕服用他汀[11]。反觀保健品市場，一些具有降脂功效的保健食品應運而生，如國際脂質專家小組的研究指出，紅曲米（red yeast rice，RYR）內含莫納可林-K，與洛伐他汀為同一化合物。紅曲米制劑（莫納可林-K，劑量為2～11.4 mg）的降脂作用與中等強度的他汀類藥物相當，且安全性好[7]。國內以紅曲米為原料制成的紅曲類中成藥已經上市多年，經過多項RCT研究，證實其具有良好的臨床療效和安全性，已被國內指南/共識推薦為中等強度的降脂藥物[5-6]。

目前，國家食品藥品監督管理局關于紅曲類制劑的藥品與保健食品界定是：紅曲類產品中洛伐他汀劑量≥10 mg/d為藥品；＜10 mg/d為保健品[12]。本研究采用的崇健納豆紅曲膠囊，每日劑量洛伐他汀6.774 mg+納豆激酶8 094 FU，尚屬于國內制定的保健食品范疇。服用90 d后顯示受試者LDL-C及TC水平明顯降低，且安全性好。結果提示對于早期單純性高脂血癥，納豆紅曲類膠囊具有很好的臨床效果及安全性。

國內研究顯示，納豆激酶具有一定的降低血脂及逆轉頸動脈斑塊的作用，且耐受性良好，不良反應較少[3]。國外多項研究顯示，RYR制劑不僅可以安全有效地降低血脂水平，而且還可減少重大心血管病事件、降低病死率[13-17]。但就目前研究資料而言，在保健食品領域內，紅曲米降低血脂的作用好于納豆激酶，因為前者含有低劑量洛伐他汀。兩者復合制劑逐漸成為國內保健食品主流形式，且有廣泛的使用人群，兩者是否有疊加作用尚缺乏臨床研究的數據支持。盡管本研究結果顯示納豆紅曲膠囊使用90 d后，對LDL-C和TC有明顯的降低作用，但對于紅曲米聯合納豆激酶的作用機制還有待進一步研究。

本研究所有受試者均進行生活方式控制，但生活方式控制組試驗前后血脂水平變化不明顯，推測可能與生活方式控制的依從性差有關。本研究納豆紅曲組中有2例受試者在試驗過程中沒有嚴格執行生活方式控制，尤其沒有控制飲酒，結果其LDL-C及TC水平沒有降低。推測與酒精所導致的肝臟功能、脂代謝狀態和炎性反應標志物異常、其他的不良生活方式有關[13]。另外一項納入23項RCT研究的薈萃分析顯示，RYR不僅顯著降低TC、TG和LDL-C，而且可以增加HDL-C水平[14]。但本研究納豆紅曲組在治療前后HDL-C、TG水平沒有變化，可能與受試者人數較少有關。

他汀類藥物由于其副作用、患者主觀意愿等因素，影響其使用的依從性，同時也促進了對保健食品降低血脂作用的關注。研究數據顯示，國內居民TC、LDL-C、TG水平有明顯升高，而HDL-C明顯降低；年齡≥18歲人群血脂異?；疾÷拭黠@升高，這部分人恰恰是未來ASCVD的后備人群，因此強調血脂異常和動脈粥樣硬化始于兒童期，血脂管理亦應始于兒童期，構建從兒童到老年全生命周期的血脂管理理念[18]。本研究納入高脂血癥的年齡已經低至30歲，一定程度上反映了我國高脂血癥的年輕化。如何提高這部分人群對于血脂管理的依從性也絕非是單一藥物、單一手段所及，未來多維度、多渠道的全程管理勢在必行，保健食品或許成為其中必要的手段之一。

由于本研究納入例數較少，兩組間基線數據在性別和年齡上出現了不匹配情況，對兩組間數據統計學處理產生了影響。但從另外一個角度看，單純或早期血脂異常升高更大可能發生在青少年時期，而在這個時期又較少患血管病，屬于典型的一級預防人群。從全生命周期血脂管理的理念出發，在強調生活方式控制的基礎上，對早期、青年高脂血癥使用紅曲類保健品具有很大的潛在空間，但同時也需要更多的臨床研究加以支持。

綜上所述，因為紅曲米內含的莫納可林-K，與洛伐他汀為同一化合物，因此作為保健食品的紅曲米與化學藥品洛伐他汀在本質上沒有區別，只是前者劑量更低、副作用更少。正因為紅曲米沿用他汀的研究方法和路線，使之具有明確的作用機制、服用劑量和目標人群。在保健食品魚龍混雜的情況下，顯示出良好的應用前景和研究價值。