關于B 證藥品上市許可持有人供應商審計的思考

張永秉，邵玲，劉秋麗，李春梅

1.浙江藥科職業大學； 2.山東宏濟堂制藥集團股份有限公司； 3.山東百諾醫藥股份有限公司；4.宏濟堂制藥（萊蕪區）有限公司

自藥品上市許可持有人（MAH）制度實行以來，很多藥品研發公司、銷售公司等看到了MAH 蘊含的機遇，紛紛布局MAH 業務，申請成為MAH。本著MAH 對藥品質量負主體責任的基本原則，B 證MAH 必須建立質量管理體系對藥品生命周期全過程進行管理，這其中就包含對物料及其供應商的管理。供應商作為物料管理的起點，只有對其進行有效管理才能確保所供產品質量的持續穩定。在供應商管理中，對供應商進行審計主要是為了評估供應商的質量保證能力，確認供應商提供的與產品相關的信息真實性和有效性，以此實現對物料源頭的有效管理[1,2]。

1 供應商管理的法規要求

《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品生產質量管理規范》等法規及規章均對藥用原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等的供應商管理進行了明確規定，即MAH 必須建立供應商管理系統，制訂相應的管理制度，通過對供應商進行審計和持續管理達到評估供應商質量保證能力的目的。

2 供應商管理概述

2.1 基本情況

為了更好地管理供應商，通常會根據物料性質、使用量及對最終產品質量的影響程度，對供應商進行分級管理，即將其分為關鍵物料供應商和非關鍵物料供應商。

供應商管理的過程也是物料從開發到批準購入的過程，包含篩選、評估、審計、批準、持續管理、注銷等環節。根據供應商分級及企業實施審計的成本綜合考量，在審計環節通常會將審計分為現場審計、書面審計、遠程審計[3]。

藥品制劑生產企業所用原料、輔料、包裝材料以及容器的供應商，也是當前登記備案制下，制劑企業所在省藥監部門延伸監管的環節[4,5]。

生產藥品所需的原料、輔料必須符合藥用標準，近年來國家對于藥用物料的政策監管力度逐步提升，趨于嚴格和更強的指導性。藥用原輔包從發放注冊證，到進行登記備案獲得登記號，各方面相關要求發生了重大變化，本文對藥用原料、輔料、包裝材料法規監管變化有里程碑意義的幾個節點進行了梳理，對調整前后的差異進行了簡要分析，詳見表1。

表1 藥用原料、輔料、包裝材料及容器類法規監管差異對比

3 B 證MAH 的供應商審計風險現狀

3.1 MAH 自身風險分析

3.1.1 人員問題

一個藥品一般至少需要原料、輔料、包裝材料、標簽、說明書、給藥器具等物料。當MAH 持有多個藥品時，其物料數量更會翻倍增加，不同藥品對物料的質量需求又各不相同，這就導致物料管理難度更是數倍增加。供應商各家都有自身的生產和質量管理文化特色，MAH 在對各家供應商進行質量審計時，不僅工作量大，而且對審計人員的各項能力要求都很高。而B 證企業在質量人員配置、選拔、培養培訓等方面顯然沒有生產型MAH 經驗豐富。人員能力、經驗及數量的不足使B 證MAH 的質量審計人員面臨著巨大挑戰。

另外，B 證MAH 的關鍵人員，如生產負責人、質量負責人等，有些直接是研發出身，他們不了解商業化生產中的具體問題，對商業化生產過程中的風險把控不足。這一點也會體現在供應商審計過程中。

3.1.2 轉型期質量風險意識不足

對于申請B 證MAH 的研發公司，產品研發工作通常是由自己的研發團隊完成。申請B 證MAH 的銷售類公司，需委托專門的CRO 公司完成研發工作。在研發階段，他們對物料的開發、使用、管理的要求通常會比較寬松。甚至在某些研發單位中，研發人員會自己通過互聯網隨意尋得物料供貨商；謹慎一點的研發人員可能會通過參加各類行業展會從宣傳廣告中尋得供貨商。如果研發環節質量管理薄弱，缺少物料及供應商管理這一模塊，則研發人員在質量風險意識不足的情況下極有可能會不加考慮隨意選擇一個或幾個供應商自行采購，這些供應商無論在持續提供穩定可靠的產品方面，還是其他商業服務方面都充滿未知和不可控性，這會給后續商業化生產的物料在準入和供應商質量審計及管理方面帶來極大的風險和困難。

3.2 制劑用原輔包物料風險分析

3.2.1 原料藥

由于原料藥按照藥品進行管理，政府監管和企業內部管控都相對嚴格。相對輔料、包裝材料而言，原料藥在供應鏈中的供應商管理風險最低。但原料藥作為主要活性成分，質量好壞在對產品質量影響方面的風險程度最高，所以必須對原料藥供應商進行現場質量審計。

3.2.2 輔料

目前市面上很多藥用輔料都是由化工、食品添加劑等企業所生產，只有少數來自專門的藥用輔料生產企業。這類非專門藥用輔料生產企業的大部分產品是供應其他市場(如食品、個人護理品、工業領域)的,由于其供應藥品市場的產品僅是較少的一部分，這類藥用輔料供應持續性存在較大風險。且這類企業之前有相當數量的輔料并未實施注冊管理，藥品監管部門未納入嚴格監管范疇，該風險在將來一段時間內仍將一直處于較高態勢。

3.2.3 包裝材料

藥品生產所用內包裝材料部分已實現注冊管理，但仍有大量的內包裝材料、給藥器具等未進行注冊也未進行備案，這些包材生產企業的質量保證能力及產品質量大多通過下游客戶進行審計和檢驗來確認，風險也較高。

3.3 供應鏈風險分析

藥品生產所用原輔包的供應商來源形式多樣，按經營性質主要分為三類：第一類是生產型企業，直接從事所供物料的生產及銷售；第二類是經營型企業，作為中間商或指定代理商進行銷售，自身不生產；第三類是生產經營型企業，即生產部分物料并銷售，同時也采購其他生產商或批發商的物料銷售。如進口輔料國內代理商，會將代理的國外生產商的輔料重新貼簽后在國內銷售，直接銷售給MAH 或某些輔料經銷商；此類供應鏈異常復雜，既包括了生產商，又包括了經銷商和重新貼簽的批發商。一般而言，直接從生產企業購進的物料，其供應商審計較易實現，并能達到審計目的，能真正考察到生產企業的質量保證能力和水平；從經營企業購進的，想要實現對生產商質量保證能力的考察則存在一定的難度。

3.4 供應商配合度問題分析

在研發階段理想情況是從生產商直接購進物料，但是多數時候由于用量少，以及注冊能否成功獲批還是未知數，有些物料供應商可能考慮到產量和用量的極度不對等，僅提供少量樣品，達不到生產批量不予售賣，更不提供相關產品和企業質量體系資料。這種情況下研發單位只能被迫選擇一些小型生產企業或經銷商，更有甚者會從二級經銷商或三級經銷商處采購物料。此類小型企業或經銷商存在一定的倒閉風險，對于未來取得文號后商業化生產時的供應商長期管理存在較大風險。

4 對B 證MAH 供應商審計的思考

4.1 建立供應商分類管理措施

以某研發企業作為B 證上市許可持有人為例，他們從研發階段開始即將供應商管理納入質量管理體系中，建立了物料分類、供應商分類、審計形式、審計周期的供應商管理制度（詳見表2），確保了在供應商管理過程中有法可依。

表2 某研發MAH 供應商分類、物料分類、審計形式和審計周期

4.2 供應商實行準入與審批

供應商實行準入、審批，必須糾正研發企業以往由研發人員直接購買物料的高風險行為。應將供應商管理至少提前至研發中試階段，最好從小試階段選用物料時就考慮供應商資質問題，優先選擇資質齊全的供應商。同時，由研發QA 人員專門負責研發階段的供應商管理，制訂適合研發階段的管理規程，對研發物料篩選、評估、批準各流程進行詳細規定，只有經過上述過程且經質量部門評估批準后的供應商，才可購買其物料。只有將供應商管理有效地穿插進研發階段，才能確保后續注冊及上市后供應商審計的高效順暢進行。

但是需要注意的是，研發階段在制訂供應商管理規程時不能完全照搬商業化生產階段的供應商管理模式。例如，評估階段可只對物料質量和供應商資質材料進行評估，無需進行現場質量審計（因為此階段所用物料量少，供應商此時未必同意接受現場審計）。

本文以某研發單位上市許可持有人供應商管理為例，列舉了從研發階段開始的供應商審批流程，詳見圖1。

圖1 某研發MAH 供應商審批流程

4.3 加強人員能力提升

B 證MAH 的質量管理團隊應充分與CMO 的質量管理團隊溝通，聯合組建供應商審計團隊。團隊人員必須至少包含來自研發、生產、質量控制、質量保證崗位的人員，且對審計人員的專業教育背景、工作經驗、技術能力、培訓等均要做出具體規定，以確保人員具備審計資質[6]。

以專業教育背景為例，生產、研發、質量保證、質量控制人員需是藥學及相關專業出身，若審計時會重點關注智能化設施設備、信息化等，則審計人員同時還應提前學習IT 相關知識或者邀請IT 人員共同參與審計。

除法律法規基礎知識及本公司規程的培訓外，B 證MAH 也應多安排相關人員參與行業培訓、官方解讀、企業交流等培訓會，尤其重點安排在日常工作中多參與本企業的各類審計，確保他們能從審計過程中學習和總結作為審計官的經驗技巧，如對待某一問題的認識思考、溝通表達技巧等。

需注意的是，與CMO 聯合審計只是借助CMO 具備充分的商業化生產質量管理經驗，在供應商審計時起到充分提醒和錦上添花的作用，對供應商的重要評估及準入與否的批準依然是B 證MAH 的責任。

4.4 優先選擇已通過關聯審評的原輔包供應商

基于風險考慮，制劑生產企業選擇原輔包供應商時，優先選擇登記狀態為 A 的企業；登記狀態為 I 的，暫緩考慮。同時也應當注意，在識別登記狀態是否為 A 時，也需考慮供應商是直接注冊證轉登記號，還是已通過制劑關聯審評，二者中優先選擇已通過關聯審評的。因為已有文號原輔包轉登記號的供應商，轉入后需繼續補充研究資料，同時提交資料一致性承諾書，所以選擇此類原輔包風險相比制劑關聯審評通過的供應商，仍存在較大風險。

在某些時候供應商選擇問題也需要根據實際情況辯證看待，如有些物料源頭供應商提供資料及迎接審計服務積極性不高，但是其合作經銷商可以協助索要到資料和促成現場審計順利進行。此時選擇從經銷商處購買反而對供應商審計來說是一種更高效的選擇。針對此類情況，建議制劑生產企業采購部門先梳理總結不同物料，尤其是關鍵物料供應商的特點，最重要的是確認源頭供應商與提供合作的經銷商之間兩者關系的穩定性；然后在此基礎上，制劑生產企業與經銷商只要保持正常穩定關系，在未來供應商審計及管理方面會達到成本和風險雙低效果。

4.5 解決集團化供應商管理的問題

目前有些集團下屬多個子公司共用物料供應商審計資料，但是沒有集團化的質量管理系統，不能確保一個子公司的審計內容和效果能夠滿足其他子公司的質量需求，互認的適用性前提欠佳。所以公司需建立集團化供應商管理概念，即在一個質量管理體系下組建集團化的質量審計組織，各子公司供應商質量審計人員參與其中，統一參與集團化質量審計活動，實現集團化質量風險管理。

4.6 考慮借助第三方審計策略

根據當前法規對于原料藥的審計要求，以及B 證MAH（含下屬子公司）沒有足夠的審計人員或審計人員沒有足夠的能力完成國內外原料生產商的現場質量審計的情況，B 證MAH 可與第三方簽訂合同協議，明確審計范圍、適用標準和各方職責后，委托其對供應商進行審計。

5 結論

近兩年國家針對如何確保MAH 真正有效起到委托生產的質量管理能力出臺了系列政策，尤其強化了B 證MAH監管。這既是監管趨勢，也是B 證MAH 質量管理的工作方向。藥品原輔包供應商是制藥企業物料管理的源頭，只有使其充分發揮出嚴格管控價值，才能確保制藥企業在藥品生產中獲得質量穩定可靠的物料和優質服務。