左西孟旦聯合重組人腦利鈉肽治療急性心力衰竭的臨床效果研究

周 波,于長青,閆慶凱,張 萍,羅文蘋△

(重慶醫科大學附屬璧山醫院/重慶市璧山區人民醫院：1.心血管內科;2.藥劑科,重慶 402760)

心力衰竭是一種慢性和進行性臨床綜合征,是65歲以上人群住院的最常見原因之一[1]。慢性心力衰竭急性發作是導致心血管患者生活質量明顯降低及死亡的主要原因,90 d再入院率和1年致死率達到10%～30%[2-3]。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)是一種小的內源性心臟肽,可用于治療急性失代償性心力衰竭[4]。左西孟旦是一種鈣增敏劑和正性肌力劑,與多巴酚丁胺或安慰劑相比具有更大的生存益處[5]。由于目前研究rhBNP和左西孟旦組合是否會產生協同效應研究較少[6],故作者選取本院2019年12月至2021年12月100例慢性心力衰竭急性發作患者納入研究,探討在常規治療方法的基礎上加用rhBNP聯合左西孟對慢性心力衰竭急性發作的療效和安全性?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采取隨機單盲研究,選取2019年12月至2021年12月本院100例急性心力衰竭患者作為研究對象?；颊唠S機分入對照組、左西孟旦組、rhBNP組或聯合治療組,每組25例。納入標準：(1)根據紐約心臟協會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級為Ⅲ級或Ⅳ級;(2)N末端B型利鈉肽原(N terminal pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP)>1 800 pg/mL,經24 h常規治療后仍出現以下1種或2種癥狀(①休息時呼吸困難和/或需要機械通氣治療;②非低血容量導致的少尿);(3)心力衰竭病史超過1年。排除標準：(1)<18歲患者、孕婦;(2)因限制性或肥厚型心肌病或未矯正的狹窄性瓣膜病導致心力衰竭;(3)過去14 d內發生急性心肌梗死;(4)隨機分組時存在心絞痛、持續性室上性心動過速(supraventricular tachycardia ,SVT)、心室顫動(ventricular fibrillation,VF)、2度或3度房室傳導阻滯;(5)靜息心率超過120次/min、SBP<85 mmHg;(6)患有嚴重腎功能衰竭[血肌酐(serum creatinine, Scr)>450 μmol/L]、肝功能衰竭、心臟壓塞、成人呼吸窘迫綜合征或感染性休克。本研究已通過重慶醫科大學附屬璧山醫院倫理委員會審批通過。

1.2 方法

患者進行基線評估,評估內容包括病史、體格檢查、聯合用藥、原發疾病,進行超聲心動圖并采血檢測腎功能[Scr、腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)]、NT-proBNP水平。對照組給予常規藥物治療;左西孟旦組在對照組的基礎上聯用左西孟旦(齊魯制藥有限公司,國藥準字H20100043,規格5 mL∶12.5 mg),持續以0.1 μg·kg-1·min-1泵入,維持24 h;rhBNP組在對照組的基礎上聯用rhBNP(成都諾迪康生物制藥有限公司,國藥準字S20050033),開始時提供1.5 μg/kg的負荷劑量(如果SBP低于100 mmHg,則不給予負荷劑量),然后以0.01 μg·kg-1·min-1的劑量連續靜脈泵入72 h;聯合治療組在對照組的基礎上聯合左西孟旦和rhBNP,劑量及治療時間同左西孟旦組和rhBNP組。

1.3 效果評價

1.3.1主要終點情況

記錄治療后1、3、5、9 d的臨床效果(治療達到臨床有效的患者比例)。以NYHA分級改善情況來評估臨床效果,臨床有效判定標準為：與基線比較,有1個或多個級別NYHA分級的改善。療效判定標準為：顯效,患者癥狀和體征明顯改善,心力衰竭得到糾正,腦鈉肽水平恢復正常;有效,病情有所好轉;無效,未達到上述標準?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。治療后9 d及3、6個月隨訪患者死亡情況。治療后3、6個月內再住院情況。治療后5、9 d及6個月隨訪6 min步行距離。

1.3.2次要終點情況

血清學指標改善情況：基線和治療后5 d NT-proBNP水平和左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)的變化情況。不良反應發生情況,包括嚴重低血壓、SVT或VF,新發心房顫動和腎功能惡化。嚴重低血壓定義為癥狀性低血壓或無癥狀SBP下降超過10 mmHg。腎功能惡化的定義為Scr水平升高≥0.5 mg/dL或Scr水平在治療后5 d增加100%。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 各組基線情況比較

因患者退出及失訪、低血壓更改治療方案等原因,最終納入對照組23例,左西孟旦組22例,rhBNP組23例,聯合治療組22例。各組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 各組患者基線情況比較

2.2 各組主要終點情況比較

2.2.1各組NYHA分級改善情況比較

治療后1、3 d,聯合治療組NYHA分級改善情況優于對照組、左西孟旦組和rhBNP組,左西孟旦組和rhBNP組NYHA分級改善情況優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);各時間點左西孟旦組和rhBNP組NYHA分級改善情況比較差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 各組NYHA分級改善情況比較[n(%)]

2.2.2各組死亡及再住院情況比較

各組治療后9 d,3、6個月隨訪死亡情況比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后3個月內聯合治療組再住院率低于對照組,治療后6個月,聯合治療組再住院率低于其他3組,差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 各組死亡及再住院情況比較(n)

2.2.3各組6 min步行距離比較

治療后9 d,各組6 min步行距離均大于同組治療后5 d,差異有統計學意義(P<0.05);治療后5、9 d,聯合治療組6 min步行距離均大于其他各組,差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 各組6 min步行距離比較

2.3 各組次要終點情況比較

2.3.1各組LVEF水平比較

治療前各組患者LVEF水平比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后9 d,左西孟旦組、rhBNP組和聯合治療組患者LVEF水平均有提高,聯合治療組高于其他各組,左西孟旦組、rhBNP組LVEF水平高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),但左西孟旦組、rhBNP組組間LVEF水平比較差異無統計學意義(P>0.05),見表5。

表5 各組LVEF水平比較

2.3.2各組治療前后NT-proBNP及腎功能情況比較

治療后9 d,左西孟旦組、rhBNP組和聯合治療組患者NT-proBNP均降低,聯合治療組低于其他各組,左西孟旦組、rhBNP組NT-proBNP水平低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),但左西孟旦組、rhBNP組組間NT-proBNP水平比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后9 d,各組患者Scr水平均較治療前降低(P<0.05);治療后9 d,各組患者GFR水平均較治療前升高,rhBNP組和聯合治療組比較差異有統計學意義(P<0.05),見表6。

表6 各組治療前后NT-proBNP及腎功能情況比較

2.3.3各組不良反應發生情況比較

4組各項不良反應發生情況比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表7。

表7 各組不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

急性心力衰竭誘發的機體缺氧、內毒素、微循環紊亂等可引起左心室泵血和舒張功能減低,會導致左心室功能不全,影響患者正常生活和工作[7]。急性心力衰竭的病理生理機制主要為左心室收縮和舒張功能障礙[8],神經內分泌激活,體液潴留及體液再分布[9-11]。臨床上常用的治療方法包括強心、利尿、擴張血管等[1,12]。心力衰竭急性加重期常伴低氧、電解質代謝紊亂、對洋地黃敏感、安全性降低,嚴重中毒可致猝死[13]。因此,在應用洋地黃時要非常慎重[14],而長期使用米力農治療則會增加患者致死率[15]。

眾所周知,神經內分泌激活在急性心力衰竭中發揮重要作用,腦鈉肽是神經內分泌激活中的重要因素[16],其由心室肌細胞合成和分泌,可對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的縮血管作用,具有擴張血管、利尿、利鈉、抑制交感神經活性等廣泛的心血管作用,是心力衰竭患者預后和進行危險分層的主要指標[17-18],也是診斷鑒別診斷及判斷療效、指導治療的重要指標。rhBNP是一種小分子內源性心臟肽,可舒張冠狀動脈,減少心肌耗氧量,增強心肌舒張力,抑制RAAS激活[19]。有研究證明,rhBNP可以保護心臟免受損傷,抑制損傷后心臟重構[20-21]。左西孟旦是一種鈣離子增敏劑,可增加心肌收縮力,增加心排血量,從而緩解心力衰竭癥狀[22]。與傳統正性肌力藥比較,左西孟旦不增加細胞內鈣離子水平和心肌耗氧,也不影響心肌的舒張功能[23]。此外,左西孟旦還可激活血管平滑肌環磷酸腺苷敏感鉀離子通道,擴張外周靜脈,降低心臟前負荷,擴張冠狀動脈和外周血管[24-25]。左西孟旦和rhBNP均已用于臨床,但兩者是否會產生協同效應尚缺少報道。

本研究結果顯示,治療后1、3 d,聯合治療組NYHA分級改善情況優于其他各組(P<0.05);治療后5、9 d,聯合治療組6 min步行距離均長于其他各組(P<0.05);治療后9 d,聯合治療組左室射血分數(LVEF)水平高于其他各組(P<0.05),聯合治療組N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平低于其他各組(P<0.05)。研究表明,rhBNP與降低前負荷、降低后負荷、降低肺血管阻力和增加心排血量有關,rhBNP可能會導致左心室功能增強和尿量增加[26]。更多研究證實,左西孟旦可以改善心排血量、降低腦鈉肽水平和提高LVEF[27-28]。上述研究結果與本研究結果相似,左西孟旦組、rhBNP組比對照組更能降低NT-proBNP水平,而兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

治療后1、3 d,左西孟旦組、rhBNP組、聯合治療組NYHA分級改善情況明顯優于對照組(P<0.05),而在治療后5 d僅有聯合治療組NYHA分級改善情況明顯優于對照組(P<0.05)。治療后6個月內聯合治療組再住院率低于對照組、左西孟旦組、rhBNP組。治療后5、9 d,聯合治療組6 min步行距離均大于其他各組,提示聯合治療可能在早期臨床療效上更具有優勢。各組患者腎功能均無明顯惡化,部分腎功能甚至有所提高,提示無論是單藥治療還是聯合治療對患者腎臟功能無明顯影響。各組患者的不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05),提示左西孟旦與rhBNP的聯合應用并未增加不良反應。

綜上所述,在急性心力衰竭患者中,左西孟旦聯合rhBNP治療能夠改善患者癥狀及心功能,提高患者LVEF水平,降低NT-proBNP水平,降低患者再住院概率,兩者協同使用具有一定優勢,為優化急性心力衰竭的臨床治療方案提供了新思路。但本研究仍存在樣本量較小、未對患者進行長期隨訪、藥物的長期療效未明確、NT-proBNP測量時間間隔較長、短期NT-proBNP變化未知等不存,有待后期開展進一步研究。