不同頻率rTMS治療阿爾茨海默病對患者精神行為癥狀及前瞻性記憶的影響

張漫 譚小林 蔣娟 羅宇 李燕 李遠

(重慶市精神衛生中心歌樂山院區老年科,重慶 400036)

阿爾茨海默病(AD)是一種與年齡相關的神經退行性疾病,臨床上表現出認知功能下降和各類精神行為癥狀(BPSD),嚴重影響患者的智能、社會生活及工作學習能力〔1,2〕。重復經顱磁刺激(rTMS)是一種非侵襲性物理治療方式,治療機制在于不同頻率對神經突觸具有不同影響〔3〕。采用rTMS治療腦卒中患者,發現5 Hz頻率的rTMS比1 Hz低頻刺激更能夠改善患者的抑郁程度和改良的Barthel指數(MBI),進而改善患者BPSD程度〔4〕。目前,rTMS已被國內外指南推薦運用于治療精神分裂癥、抑郁癥、焦慮障礙、強迫癥、睡眠障礙、物質依賴等疾病,但對于AD患者的BPSD治療和前瞻性記憶的研究尚且不足。本研究探討不同頻率rTMS治療AD對患者BPSD及前瞻性記憶的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入重慶市精神衛生中心歌樂山院區2019年10月至2020年9月收治的120例AD患者,采用隨機數字表法分為低頻刺激(1 Hz)組、高頻刺激(10 Hz)組和對照組(偽刺激)各40例。納入標準:(1)經醫院診斷,患者均符合AD診斷標準;(2)患者伴有明顯的BPSD,簡易智力狀態檢查(MMSE)量表評分<24分,日常生活能力(ADL)量表評分<24分,AD行為病理評定(BEHAVE-AD)量表評分>8分,神經精神量表評分(NPI)>20分,缺血指數量表(HIS)評分<4分,老年抑郁量表(GDS)評分<11分,藥物副反應量表(TESS)處理等級<2項;(3)所有納入者簽署知情同意書。排除標準:(1)排除腦卒中、精神分裂癥、情感性精神障礙、應急相關障礙、藥物或酒精所致精神障礙、癲癇、頭部創傷、嚴重軀體疾病者;(2)顱內置有金屬異物、配戴心臟起搏器、耳蝸植入物、顱內壓增高等經顱磁刺激禁忌證者;(3)完全無法配合進行rTMS治療的患者。低頻刺激中男17例,女23例;年齡38～68歲,平均(53.64±5.26)歲;病程1～10〔平均(4.54±1.85)〕年;文化程度包括小學及以下13例,初高中19例,大專及以上8例;合并高血壓者16例,高脂血癥11例,糖尿病8例,冠心病5例。高頻刺激組中男18例,女22例;年齡39～70歲,平均(54.52±5.44)歲;病程1～9〔平均(4.13±1.60)〕年;文化程度包括小學及以下15例,初高中18例,大專及以上7例;合并高血壓者15例,高脂血癥12例,糖尿病10例,冠心病3例。對照組中男19例,女21例;年齡37～70歲,平均(53.82±5.33)歲;病程1～10〔平均(4.38±1.65)〕年;文化程度包括小學及以下16例,初高中18例,大專及以上6例;合并高血壓者14例,高脂血癥12例,糖尿病9例,冠心病5例。3組性別比例、年齡差異、病程、文化程度和合并疾病等一般資料無明顯差異(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核通過,研究對象及家屬均知情同意。

1.2方法 3組入組后,先給予常規心理行為矯正技術干預,配合相應的定向認知訓練和回憶認知訓練,同時口服美金剛(丹麥H.Lundbeck A/S公司,批準文號H20120268,規格10 mg×28片)治療,第1周先給予5 mg/d,第2周10 mg/d,并以此劑量治療至3個月〔5〕。在此基礎上,兩組均通過“8”字線圈法采用MagproR30刺激儀(丹麥Medtronic公司)刺激患者左背外側前額葉外區、左側顳葉區,治療能量80%～100% MT,1次/d,30 min/次〔6,7〕。對照組刺激部位和方法同上,但采用偽刺激,不通電。所有患者治療5次/w,共治療3個月。

1.3觀察指標 ①BPSD評分。采用NPI、BEHAVE-AD評估患者BPSD、NPI包含20 項與癡呆癥狀相關的異常行為項目,BEHAVE-AD包含7個分量共25項,基本生活能力與工具使用能力異常等項目,分數越高表明患者神行為障礙越嚴重〔9〕。②照料者負擔。采用Zarit照料者負擔(ZBI)量表評估3組照料負擔,共分為22項條目,采取5級評分,0分為無負擔,4分為重負擔,總得分越高代表照料者承受負擔越重。③認知功能。采用ADAS-Cog和MMSE量表評估3組患者治療前后認知功能,ADAS-Cog各項目分數越高,MMSE分數越低,則表明患者認知清晰度越低〔8〕。④前瞻性記憶。利用劍橋前瞻性記憶測試(CAMPROMPT)評估患者對姓名、所藏物件、約定、再認等11 項因子的記憶能力,主要分為事件記憶(EBPM) 和時間記憶(TBPM)兩個部分,評估患者對于時間、事件的記憶水平,分數越高表明患者的記憶越強〔10〕。⑤臨床療效。從患者治療后體征、意識狀態、BEHAVE-AD評分等方面進行評估,患者意識清楚,BEHAVE-AD評分降低超過60%,與研究人員對話、回答問題等均正常為顯效;患者意識得到改善,各項精神癥狀、體征改善,BEHAVE-AD評分降低30%～60%為有效;患者意識仍處于混沌狀態,各項精神癥狀、體征未得到改善,BEHAVE-AD評分降低不足30%為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。本實驗研究為隨機雙盲實驗,采用盲法,直接治療者、信息收集者都是相互獨立的工作人員,以避免信息收集、采集及測試過程中產生的偏倚。

1.4統計學處理 采用SPSS22.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗、LSD-t檢驗、方差分析。

2 結 果

2.13組治療前后認知功能及負擔評分對比 治療前,3組ADAS-Cog各項因子評分及總分均無明顯差異(P>0.05);治療3個月后,低頻刺激組和高頻刺激組ADAS-Cog記憶因子、語言因子、總分及ZBI評分均較治療前明顯降低,MMSE評分明顯升高,且高頻組評分變化程度明顯大于低頻組(P<0.05)。對照組記憶因子、語言因子及ZBI評分較治療前明顯降低(P<0.05),但其他評分無明顯變化(P>0.05)。見表1。

表1 3組治療前后認知功能及照料者負擔評分對比分,n=40)

2.23組治療前后BPSD評分對比 治療前,3組NPI、BEHAVE-AD量表評分均無明顯差異(P>0.05);治療3個月后,低頻組和高頻組NPI、BEHAVE-AD評分明顯降低,且均明顯低于同期對照組(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后BPSD評分對比分,n=40)

2.33組治療前后前瞻性記憶評分對比 治療前,3組EBPM、TBPM、CAMPROMPT評分均無明顯差異(P>0.05);治療3個月后,對照組EBPM、TBPM、CAMPROMPT評分無明顯改善(P>0.05),低頻刺激組和高頻刺激組的EBPM、TBPM、CAMPROMPT評分均明顯升高,且高頻刺激組因子評分顯著高于低頻組(P<0.05)。見表3。

表3 3組治療前后前瞻性記憶評分對比分,n=40)

2.43組臨床療效對比 治療3個月后,高頻刺激組治療總有效率(85.00%,其中顯效22例、有效12例、無效6例)明顯高于對照組(55.0%,其中顯效13例,有效9例,無效18例;χ2=8.793,P=0.012);但低頻刺激組(72.50%,其中顯效16例、有效13例、無效11例)和高頻刺激組的治療總有效率無明顯差異(χ2=9.464,P=0.050)。

3 討 論

AD是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統疾病，多發于老年群體。據統計，我國1985～2018年AD合并患病率為3.9%，其中2015～2018 年合并患病率為6.6%，預計到2050年60 歲以上老年人患病例數分別可達3 003萬例〔11，12〕。在病情進展中，AD患者可能發生精神病性癥狀、情感障礙、BPSD等。因此，在尚無AD的特效治療的背景下，臨床上一般針對患者癥狀給予針對性的抗癡呆藥物治療和護理，對患者的精神癥狀控制效果并不理想。因此，尋求一種安全有效、可減少抗精神病藥物的治療方式具有重大臨床意義。

rTMS由刺激線圈瞬變電流產生磁場穿透顱骨，產生感應電流刺激神經元，進而使神經元產生一系列生理、生化變化，引起神經活動改變〔13〕。目前，rTMS已被國內外指南推薦運用于治療精神分裂癥、抑郁癥、焦慮障礙、強迫癥、睡眠障礙、物質依賴等疾病。完整的認知功能對于人類記憶、信號檢測等活動存在重要影響，10 Hz的rTMS治療可以顯著提高AD患者行為記憶功能，進而改善患者記憶和認知功能〔14〕。本研究納入研究對象均經過ADL、NPI、HIS、GDS及TESS評分排查，確定患者伴有明顯的BPSD，且均存在老年癡呆癥狀。本研究表明，常規藥物治療和心理、行為干預在一定程度上可以提高AD患者的認知狀態和精神狀態，提示治療作用可能是偽刺激組發生改善的原因，但加入rTMS刺激對患者的改善效果更明顯，高頻刺激改善程度要優于低頻刺激，更能提高患者的自主生活質量，減輕照料者負擔〔15〕。本研究結果說明，常規藥物治療和護理干預對患者的記憶功能無明顯影響，而10 Hz的rTMS刺激治療有助于改善患者前瞻性記憶〔16，17〕。

在BPSD評估中，既往研究發現，5 Hz的rTMS刺激治療可以大大降低BEHAVE-AD評分，改善BPSD，進一步提高患者療效〔18〕。本研究結果與上述結論一致。但本研究發現高、低頻刺激組的量表評分無明顯差異。分析其原因，rTMS發揮生物學作用的主要機制存在不同路徑，高頻rTMS對皮質有興奮作用，可以引起興奮性突觸后電位變化，產生長時程增強效應；低頻rTMS 對皮質有抑制作用，可以引起抑制性突觸后電位變化，產生長時程抑制效應。對前額葉、頂枕葉交界處和顳葉下回等特定腦區功能給予rTMS刺激，高、低頻對腦網絡功能的調控方式不同，所產生的認知功能改變程度也可能不同。從療效看，低頻刺激組和高頻刺激組的總有效治療率均高于對照組，但兩組rTMS刺激的療效差異不明顯，進一步驗證以上猜測。

綜上，rTMS可以有效改善AD患者的BPSD及前瞻性記憶，提高臨床療效，減輕照料者負擔。但AD的BPSD不只是大腦彌散性損傷的結果，還與其特定腦區的功能障礙有關，不同頻率的rTMS刺激對AD患者腦功能區的神經遞質作用效果存在差異，還需擴大樣本量進一步分析。