維持性血液透析患者甲狀旁腺素與腰椎骨密度的關聯

白成麗 楊潔

(1北京語言大學醫院,北京 100038;2首都醫科大學附屬北京積水潭醫院)

慢性腎臟病(CKD)礦物質與骨異常(CKD-MBD)作為CKD 的嚴重并發癥,在維持性血液透析(MHD)人群中廣泛存在,與該人群的不良預后密切相關〔1〕。MHD患者骨折風險比普通人高4倍,骨折導致死亡率增加〔2,3〕,因此通過識別、治療骨質疏松來預防骨折的發生,具有重要意義。與普通人群相似,低骨密度(BMD)與CKD患者骨折風險較高有關〔4〕。定量計算機斷層掃描(QCT)同雙光能X射線吸收法(DXA)相比,可以避免因脊柱增生退變、血管鈣化等引起的測量誤差〔5〕。一項薈萃分析顯示,在MHD人群中血管鈣化患病率可高達84.9%〔6〕。因此QCT測定的BMD能更好地反映MHD患者骨量。全段甲狀旁腺素(iPTH)是臨床最常用的CKD-MBD檢測指標,iPTH在MHD人群控制的靶目標還在探索中〔7〕。目前關于iPTH與BMD的關系,尚無定論〔8〕。本文擬探討iPTH與QCT檢測的腰椎骨密度(vBMD)之間的關聯。

1 對象與方法

1.1研究對象 本研究為橫斷面研究,選取2019年8月至2020年1月在首都醫科大學附屬北京積水潭醫院行MHD患者104例。根據中國最新專家共識〔9〕及美國放射學會2008年使用的標準,對研究人群根據脊柱骨小梁vBMD分為:正常組(vBMD>120 mg/cm3),骨質減少組(80 mg/cm3≤vBMD≤120 mg/cm3),骨質疏松組(vBMD<80 mg/cm3)。納入標準:規律血液透析至少3個月;同意參加本研究。排除標準:惡性腫瘤骨轉移患者;腰椎植入金屬患者;無法配合腹部CT檢查。本研究經北京積水潭醫院倫理委員會審查批準(倫理號:積倫科審字第202002-08號)

1.2一般資料收集 通過首都醫科大學附屬積水潭醫院的醫療記錄和對患者面對面訪談獲得,包括:年齡、性別、透析齡、腎臟原發病是否為糖尿病腎病、吸煙情況、體質量指數(BMI)、有無合并疾病(冠心病病史、缺血性腦卒中病史、周圍血管疾病病史)。

1.3實驗室檢查 收集患者行腹部CT掃描同期的實驗室檢查指標,包括:iPTH、血校正鈣(Ca)、血磷(P)、25-羥維生素D3〔25-(OH)VD3〕、堿性磷酸酶(ALP)、白蛋白(ALB)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、C反應蛋白(CRP)、血清鐵蛋白(SFer)、血紅蛋白濃度(Hb),計算尿素清除指數(Kt/V)。

1.4QCT測定vBMD 使用東芝CT掃描儀(Aquilion 64切片,東芝醫療系統公司,日本東京)掃描所有腰椎。掃描參數如下:管電壓120 kV,管電流125 mAs,螺距:1,層厚:1 mm。將QCT校準體模(Mindways股份有限公司,Austin,TX,USA)置于患者脊柱下方,同時進行掃描。使用QCT Pro5.0.3軟件分析圖像。單獨測量L2～4椎體的vBMD值。將一個圓形感興趣區域(ROI)放置在椎體中心平面,避開椎骨皮質骨和椎靜脈。骨折的椎骨除外。計算L2～4平均vBMD值作為vBMD參數。

2 結 果

2.13組人群基本特征比較 納入人群骨質疏松發生率為28.8%(30/104)。骨質疏松組年齡顯著大于骨量正常組(P<0.001),其余人口學資料、實驗室指標,3組間差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 各組臨床特征

2.2多因素回歸分析結果 多元線性回歸分析結果顯示,以iPTH作為連續性變量,iPTH與vBMD關聯無統計學意義〔β=0.05,95%CI(-0.01,0.10),P=0.094〕。將iPTH按照三分位分為低、中、高3組:低iPTH組35例,iPTH 110.6(61.0,135.1)pg/ml;iPTH中間組34例,iPTH 211.4(177.7,229.7)pg/ml;高iPTH組35例,iPTH 395.6(334.6,539.8)pg/ml。以iPTH中間組作為參照,低iPTH組vBMD較參照組下降24.87 mg/cm3〔95%CI(-43.62,-6.34),P=0.010〕。調整年齡、性別、透析齡、腎臟原發病、校正血鈣、血磷、25-(OH)VD3混雜因素后,結果仍然穩健〔β=-30.6,95%CI(-49.13,-12.06),P=0.002〕。高iPTH組同參照組相比,vBMD下降4.26 mg/cm3〔95%CI(-23.01,14.49)〕,差異無統計學意義(P=0.657)。

2.3平滑曲線擬合及拐點分析結果 為進一步探討iPTH同vBMD的關系,行平滑擬合曲線分析。iPTH大于800 pg/ml僅1例,為排除極值對結果的影響,排除此例,共103例進行擬合曲線分析。在調整年齡、性別、透析齡、腎臟原發病、校正血鈣、血磷、25-(OH)VD3混雜因素后,平滑曲線擬合結果顯示iPTH與vBMD呈倒U形關系(非線性檢驗,P=0.021)。見圖1。拐點分析結果顯示,當iPTH<332 pg/ml時,iPTH與vBMD呈正相關(β=0.145,95%CI:0.029～0.260,P=0.015);當iPTH≥332 pg/ml時,iPTH與vBMD之間相關性降低,無統計學意義(β=-0.066,95%CI:-0.354～0.222,P=0.626)。一條線性模型和兩段式線性回歸模型比較的對數似然比檢驗差異有統計學意義(P=0.029)。

圖1 iPTH與vBMD的平滑曲線擬合

3 討 論

CKD患者骨質疏松患病率為18%～32%,MHD較腹膜透析的骨質疏松和骨折患病率更高,特別是在女性和老年人群〔10〕。受研究人群種族、年齡、性別、糖尿病腎病占比及檢測方法的不同,各文獻報道的骨質疏松在MHD人群的患病率存在差異。Mahzari等〔11〕研究顯示,中東地區MHD患者骨質疏松患病率為37.5%,研究對象平均年齡73歲,女性占76%。Brunerová等〔12〕通過DXA檢測MHD人群骨質疏松患病率為34%,研究對象平均年齡67歲,糖尿病腎病占37%。Malluche等〔13〕對630例MHD、Barreto等〔14〕對98例MHD根據骨活檢骨組織形態計量學診斷骨質疏松,報告的患病率分別為32%和46%。本研究人群平均年齡低于上述研究,女性占比53.8%,糖尿病腎病占比37.5%,MHD骨質疏松患病率28.8%,略低于上述文獻報道。由于MHD人群常并發腰椎壓縮性骨折、腹主動脈鈣化、脊柱側彎、局灶性硬化性骨病等,導致DXA可能高估BMD值。本研究通過QCT測定腰椎體積BMD,在診斷MHD患者骨質疏松方面較DXA測定的面積BMD更為可靠。

在CKD早期,甲狀旁腺素(PTH)升高是維持礦物質穩態的一種補償機制〔15〕,但在后期,PTH水平升高對骨骼、代謝、免疫和心血管系統產生負面影響〔16〕。PTH啟動和維持增加的原因包括磷酸鹽滯留、游離鈣水平降低、骨化三醇水平降低、成纖維生長因子-23水平升高及甲狀旁腺中維生素D受體、鈣感應受體、成纖維生長因子受體減少和Klotho蛋白表達減少等〔17〕。PTH對骨形成和骨吸收具有雙向作用,小劑量PTH促進骨形成,持續大劑量PTH會導致骨轉換增加,促進骨鈣釋放、骨吸收,增加骨質疏松的發生〔18〕。在終末期腎病人群中,PTH水平過高、過低,都與不良結局有關,包括骨折〔19〕、心血管事件和全因死亡〔20〕。Jansz等〔19〕發現低PTH組椎體BMD較低,高PTH組BMD升高,PTH與MBD正相關,PTH預測椎體骨折的最低風險點約為261 pg/ml。J?rgensen等〔21〕進行的一項多中心橫斷面研究發現,PTH與BMD負相關,認為繼發性甲狀旁腺功能亢進是高骨轉換和隨后骨密度損失的原因。PTH作為臨床最常用的骨轉換生物學指標,在MHD人群中PTH與BMD的關系尚無定論。增齡是骨質疏松發生最重要的原因,在本研究中,骨量正常組、骨量減少組和骨質疏松組,年齡逐漸增加。在調整包括年齡在內的混雜因素后,低PTH組BMD降低24.87 mg/cm3,而低PTH組中位數為110 pg/ml,略低于PTH 150～300 pg/ml的靶目標,這提示即使PTH處于參考范圍低值附近,也要警惕BMD降低的風險。本研究發現,在MHD人群中,PTH同BMD呈倒U形關系,在拐點左側低PTH部分,BMD同PTH正相關,隨著PTH增加,腰椎BMD增加。由于在真實世界中,MHD人群PTH控制靶目標在150～300 pg/ml,本研究中PTH呈偏態分布,PTH大于400 pg/ml樣本量較小(17例),因此在高PTH部分未發現PTH同BMD的關聯有統計學意義。但擬合曲線顯示,在PTH大于332 pg/ml的拐點右側,隨著PTH升高,BMD呈下降趨勢。這一發現對臨床工作具有重要意義:PTH同BMD的倒U形關系,提示需警惕MHD繼發嚴重甲狀旁腺功能亢進人群中骨量減少、骨質疏松的情況,同時也應避免在降PTH治療中引起藥源性骨質疏松、無動力骨病,即使PTH處于臨床實踐的參考范圍之內。

隨著人口老齡化、糖尿病腎病在MHD人群中占比日益增加,低轉運骨病發病率增加。由于擔心對骨重塑的過度抑制,歐洲和國內指南均建議擴大PTH的范圍為參考值2～9倍〔5,7〕。Lamina等〔20〕對歐洲8 817例MHD患者進行了3年隨訪的前瞻性隊列研究發現,PTH與全因死亡率的相關性呈U型,iPTH的最低風險為239～710 pg/ml。如果基線時PTH低于最低風險范圍(PTH<239 pg/ml),隨后PTH水平的增加與生存率提高有關〔20〕。本研究中PTH和BMD行線性回歸拐點分析顯示,最佳腰椎BMD對應PTH約為332 pg/ml,高于目前臨床實踐中PTH 150～300 pg/ml水平。在MHD人群中,PTH控制的靶目標值得探索思考。通過QCT測定的BMD反映了骨容量,在普通人群中,低BMD與骨折發生相關,但MHD人群因其特殊的高毒素內環境、鈣磷代謝紊亂和激素水平異常、血液凈化治療及活性維生素D3、擬鈣劑等藥物的使用,骨代謝異常有其獨特的病理生理過程。MHD人群骨折事件的發生不僅同骨容量有關,同時與骨轉化、骨礦化等骨參數有關〔22,23〕。PTH作為骨轉化指標,對骨形成和骨吸收的雙向作用,提示對繼發性甲狀旁腺功能亢進的過度關注、對PTH的過度抑制,可能導致骨折事件增加。同時BMD作為骨容量的指標,并不能反映MHD人群骨病的全貌,BMD與該人群骨折、心血管事件、全因死亡等終點結局的關聯,尚待研究。

綜上,在MHD人群中,PTH與QCT測量的腰椎BMD呈倒U形關系,過高、過低的PTH水平都和低BMD相關。在MHD人群中最佳BMD對應PTH為332 pg/ml。下一步的研究將觀察BMD減少同MHD人群骨折、心血管事件等結局的關系,以證實研究結論。