膀胱癌相關雙原發癌臨床預后相關因素

張小平 楊光林 莫林鍵 李天宇 程繼文

(1柳州市中醫醫院泌尿外科,廣西 柳州 545000;2廣西醫科大學附屬腫瘤醫院泌尿外科;3廣西醫科大學第一附屬醫院泌尿外科)

雙原發癌(DPC)的概念最早由Billroth〔1〕提出,膀胱癌相關DPC是指在同一膀胱癌患者的膀胱或其他器官同時或先后出現原發惡性腫瘤,是病理類型不同的兩種原發癌。全球相關文獻報道顯示膀胱癌相關DPC的發生率占膀胱癌的1.6%～10.7%〔2〕,隨著臨床診療技術的不斷提高,膀胱癌患者的治療效果明顯改善,生存期逐漸延長,泌尿系統及全身其他系統再次發生惡性腫瘤的病例數逐步增加。由于DPC的臨床特征多樣化,發病機制也十分復雜,導致臨床上DPC的診斷和治療仍有很大不足,如同時性DPC患者中的第二原發癌極易被誤診為轉移癌,從而導致治療延誤,異時性DPC患者中的第二原發癌也可能被誤診為第一原發癌治療后出現轉移或復發,從而放棄根治性手術治療的機會。在腫瘤治療步入精準醫學階段,探討影響膀胱癌相關DPC發生及評估預后的相關因素顯得尤為重要。

有研究表明膀胱癌是一種免疫原性強、炎癥反應劇烈的腫瘤〔3〕。癌癥與炎癥之間存在著密切的聯系,機體出現炎癥反應是一種免疫保護機制的啟動,用來抵御病原物對機體的入侵,同時參與組織及機體微環境的修復,但是在某些特殊情況下炎癥反應也可以導致機體組織局部微環境的改變。比如長期的慢性炎癥刺激,這種炎癥反應又可以因改變后的微環境導致癌癥的發生,同是炎癥反應還可依靠炎癥反應中產生的多種細胞因子來促進腫瘤新生血管的生成,參與癌癥的發生發展和浸潤轉移。所以多種血液相關炎癥指標已被發現和應用于臨床對癌癥患者預后風險的評估〔4,5〕。已經有許多報告闡明,炎癥指標如中性/淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)、全身免疫炎癥指數(SII)是評估許多惡性腫瘤的預后因素指標〔6～8〕。能否通過檢測血液相關炎癥指標的表達變化反映膀胱癌進展狀況目前尚不清楚〔9〕。身體營養、免疫等情況也是影響膀胱癌預后的重要因素,Onodera等〔10〕提出預后營養指數(PNI)可應用于對癌癥患者的預后評判分析。血液相關惡性腫瘤抗原是指癌細胞合成的特異性物質,且能在癌癥患者的血液內檢測出,通過監測這些惡性腫瘤抗原情況,可間接了解腫瘤的相關情況,以對患者病情作出判斷,預后評估等,近來Ahmadi等〔11〕研究也表明部分血液相關惡性腫瘤抗原與膀胱癌預后有相關性。但目前發現膀胱癌相關DPC往往是依靠影像學等檢查,大多數已處于中晚期階段,能否通過簡單易測的血液相關炎癥指標、PNI、血清腫瘤標志物水平等在膀胱癌及膀胱癌相關DPC的早期發生及預后評估中起作用尚無定論。本研究旨在探討膀胱癌相關DPC的發生及預后相關影響因素。

1 資料與方法

1.1病例來源 收集廣西醫科大學第一附屬醫院泌尿外科2012年11月至2019年10月收治的膀胱癌且行膀胱根治性切除手術,術后病理確診為高級別浸潤性尿路上皮癌患者病例,年齡54～84歲,平均(68.2±6.4)歲,符合診斷標準且具有完整臨床資料的膀胱高級別浸潤性尿路上皮癌相關DPC病例共27例,設為膀胱癌相關DPC組。單純高級別浸潤性尿路上皮癌患者隨機對照組病例27例,以下簡稱為單純膀胱癌組。納入標準:參照Warren等〔12〕所提出的經典診斷標準:①任何單一腫瘤均須確診為惡性腫瘤;②均須具備其獨特的病理學形態;③發生于不同的部位或器官;④明確除外轉移和復發癌。排除標準:①病例資料不完整的患者;②原發惡性腫瘤手術治療中,圍術期死亡的患者;③病理不能定性為原發或轉移瘤的患者。

1.2檢測方法 晨起空腹抽取患者靜脈血,放置15 min后3 500 r/min離心10 min分離血清,置于-20 ℃冰箱保存備用。采用Sysmex500i全自動血球分析儀和配套試劑,測定中性粒細胞計數(NEU)、淋巴細胞計數(LYM)、血小板計數(PLT)。血清白蛋白(ALB)檢測采用美國Beck-manAU5821全自動生化分析儀和配套試劑,采用溴甲酚綠方法檢測(單位:g/L)。糖類抗原(CA)153、CA199、CA125、CA242、CA724、CEA采用 66羅氏公司ELECSYS系列全自動電化學發光免疫分析儀檢測,所用試劑盒均為羅氏公司配套產品。所有檢測操作按照儀器操作規程及試劑盒說明書嚴格執行。

1.3隨訪方式 全組患者以門診復查、電話回訪形式進行隨訪,隨訪日期截止至 2019年10月31日。

1.4統計學分析 應用SPSS26.0軟件進行秩和檢驗,χ2檢驗。生存率計算采用壽命表法,多因素分析采用COX風險比例回歸模型,生存率比較采用Kaplan-Meier法。

2 結 果

2.1膀胱癌相關DPC其他惡性腫瘤發生部位 腎臟、宮頸、乳腺各3例、前列腺、鼻咽各4例、結直腸5例、肝臟、食管、肺臟、外周神經、腎盂等各1例。其中膀胱癌相關泌尿系統DPC以膀胱癌合并前列腺癌多見,膀胱癌相關其他系統DPC以膀胱癌合并結直腸癌多見。

2.2臨床資料比較 兩組吸煙史、放療史及靜脈化療史差異均有統計學意義(P<0.05),見表1。

2.3SII、NLR、PLR、PNI及血清腫瘤標志物 兩組SII、NLR、PLR及PNI差異均有統計學意義(P<0.05),見表2。

2.4總體生存率概況 54例患者隨訪時間0～72個月,中位生存時間為55個月。死亡人數23例(42.59%)。1、3、5年生存率分別為80.0%、56.0%和39.0%。

2.554例患者生存率影響因素的單因素及多因素分析 單因素分析中,膀胱癌相關DPC、SII、PLR、NLR和PNI對生存率具有顯著影響(P<0.05),膀胱癌相關DPC、SII、PLR、NLR、PNI納入多因素COX風險比例回歸模型,結果顯示,膀胱癌相關DPC是生存率的影響因素(Waldχ2=7.007,P<0.05)。膀胱癌相關DPC患者發生死亡風險是單純膀胱癌患者發生死亡風險的9.713倍,見表3。

表3 54例患者生存率影響單因素及多因素分析

2.6不同類型患者生存率比較 膀胱癌相關DPC患者與單純膀胱癌患者中位生存時間差異有統計學意義(P<0.001)。膀胱癌相關DPC患者生存率較單純膀胱癌患者低,見表4和圖1。

表4 兩組生存率比較(n=27)

圖1 不同類型患者生存率比較

3 討 論

DPC的發生原因和機制目前尚未明確,本研究發現吸煙史可能為膀胱癌相關DPC發生的危險因素,Tabuchi等〔13〕研究也表明,吸煙組與不吸煙級癌癥患者相比DPC發病風險高出59%,表明吸煙導致機體基因發生突變,煙草中的成分,如芳香胺、焦油等最終更容易導致癌癥的發生。本研究表明膀胱癌相關DPC組中放療及靜脈化療史比單純膀胱癌組高。大量研究發現,惡性腫瘤患者在接受放射治療后出現DPC情況〔14～17〕。放射治療、靜脈化療藥物是治療惡性腫瘤的常規方法,雖能殺死癌細胞,但也存在導致正常細胞發生癌變的可能性。

大量臨床研究表明,炎癥反應貫穿在癌癥的發生、發展及轉移過程中〔18～20〕。①SII,SII與機體的炎癥及免疫系統有密切關系。研究表明,中性粒細胞通過分泌細胞因子內皮細胞生長因子(VEGF)與癌細胞相互影響,處于炎癥微環境中的血小板亦可分泌VEGF影響腫瘤形成新生血管,還可增加新生微血管的通透性,與癌細胞的轉移、擴散密切相關〔21,22〕。Mantovani等〔18〕研究也發現,血液系統內的淋巴細胞是人體免疫系統的重要免疫細胞,通過細胞免疫與體液免疫來控制癌細胞的增殖、變異及轉移。因此,通過SII值的變化,能很好地反映出機體免疫功能情況,判斷癌癥的預后。②NLR,臨床上常會發現晚期腫瘤患者血常規指標存在異常,表現為中性粒細胞的絕對數升高和淋巴細胞的絕對數減少。淋巴細胞是機體免疫系統的重要組成部分,淋巴細胞絕對數量的減少則表明患者免疫力下降,抵抗腫瘤的能力下降。因此,通過NLR值的變化,也能很好地反映出機體免疫功能情況,指導惡性腫瘤的預后評判。Bhindi等〔22〕通過研究認為,NLR是預測膀胱癌行膀胱切除手術預后最優的血液相關惡性腫瘤炎癥指標。Gondo等〔23〕對189例膀胱癌患者進行了單因素分析及多因素分析結果表明,高NLR與腫瘤預后不佳顯著相關,NLR是腫瘤預后的獨立危險因素。③PLR,相關研究表明,膀胱癌患者血小板數量、淋巴細胞絕對值與患者的病情及預后密切聯系相關〔24,25〕。因此,PLR也能很好地判斷惡性腫瘤的預后情況。Zhang等〔26〕對124例膀胱惡性腫瘤患者PLR預后預測價值的研究中發現,高值PLR組預后較低值PLR組預后要差的結果。本研究結果提示,第一原發癌治療后動態監測SII、NLR及PLR變化,有利于評估患者發生DPC的風險,當第一原發癌治療后復查SII、NLR及PLR持續走高應警惕發生DPC可能,同時表明膀胱癌相關DPC組預后較單純膀胱癌組患者要差。

目前PNI已經廣泛應用于對癌癥患者的預后評判分析。Cui等〔27〕通過研究分析329例非肌層浸潤性膀胱癌患者的臨床資料,發現PNI是患者無復發生存期的獨立危險因素,低PNI比高PNI患者的預后差。PNI是表明機體營養狀態及免疫力的一項指標,機體情況不佳將導致預后更差。本研究結果提示,第一原發癌治療后動態監測PNI變化,既有利于評估患者發生DPC的風險,又可以評估患者的預后情況。

綜上,膀胱癌相關DPC患者的術前SII、NLR、PLR及PNI值對于評估患者預后具有重要的臨床意義。

本研究結果發現血液相關惡性腫瘤抗原在單純膀胱癌組與膀胱癌相關DPC組中無明顯統計學意義,出現這種情況的原因可能與本次研究為膀胱癌與其相關DPC病例的整體比較,也可能與CA153、CA199等相關惡性腫瘤抗原非膀胱癌特異性抗原有關。本研究存在局限性,首先,回顧性研究,在單一機構中完成,樣本量相對偏少,結果仍需多中心、大樣本、前瞻性研究來進一步證實。其次,未進一步將SII、NLR、PLR和 PNI指標在膀胱癌相關DPC患者中采用Cox比例風險模型分別進行分析。