基于中國人群的BRCA胚系突變篩查專家共識（2024年版）

中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會，上海市抗癌協會腫瘤標志物專業委員會

BRCA基因包括BRCA1和BRCA2，可編碼DNA同源重組過程中的關鍵功能蛋白，是維持人體基因組穩定性的核心基因［1］。目前已經確認BRCA基因存在大量致病性的胚系突變，并與多種腫瘤，特別是家族性乳腺癌和卵巢癌，以及胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤的發生風險存在密切關聯［2］。相較于在腫瘤患者中進行BRCA基因突變檢測的“診斷性”作用；在人群中，尤其是已有腫瘤家族史的高危人群中，BRCA基因檢測可以發揮“預防性管理”作用，有助于降低此類特殊遺傳性疾病的死亡率和社會影響；從成本效益上看，將篩查擴展到健康的家庭成員還可以節省與這些疾病相關的診療費用。對于年輕且具有乳腺癌或卵巢癌家族史的個體進行BRCA1和BRCA2基因突變的篩查以及早期預防、干預已被證明可有效降低相關腫瘤的發生及致死風險［3］。因此，對具有潛在腫瘤風險的人群進行BRCA胚系突變篩查是預防和早期發現癌癥的重要措施。

近5年來，我國已先后針對腫瘤患者的BRCA基因檢測、數據解讀、個體化治療方案選擇形成了一系列的指南與共識［4-6］，為檢測指征、檢測方式及檢測結果解讀提供了明確參考。然而在人群中進行BRCA胚系突變篩查的工作尚處于起步階段［7］。近年來檢測成本的不斷下降、試劑盒的獲批入市，雖然大幅提高了BRCA胚系突變篩查的可及性，但也對相關檢測工作提出了更高的規范化及標準化要求。

本共識以中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會和上海市抗癌協會腫瘤標志物專業委員會為依托，邀請來自全國不同大學、醫院的專家共同參與制定，針對篩查人群、篩查時機、實驗操作、結果解讀及遺傳咨詢的倫理等問題進行了總結梳理。通過系統文獻檢索，基于循證醫學證據，采用德爾菲問卷調查法，擬定了14條推薦意見及相關推薦說明，以期為人群中的BRCA突變檢測提供更加量化和精準的指導，從而提高實踐的規范化和標準化水平。

本共識已在國際實踐指南注冊與透明化平臺（Practice guideline REgistration for transPAREncy，PREPARE）上注冊，注冊號為PREPARE-2023CN740。

1 共識的制定方法

1.1 共識專家構成

依托中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會和上海市抗癌協會腫瘤標志物專業委員會，由復旦大學附屬華山醫院、復旦大學附屬中山醫院、復旦大學附屬腫瘤醫院的13名專家成立共識制定小組。共有45名來自上海市、廣東省、陜西省、北京市、河南省、江蘇省、山東省、四川省、天津市、浙江省、安徽省、福建省、湖南省、山西省、重慶市共15個不同省市的專家參與問卷咨詢與調研。共識制定小組及咨詢與調研專家組成員涵蓋檢驗醫學科、病理科、分子診斷中心、乳腺外科、腫瘤婦科、腫瘤內科、健康管理中心、腫瘤基礎研究、圖書信息學、臨床流行病學及循證醫學等領域的多學科專家。

1.2 臨床問題遴選

通過系統檢索國內外BRCA突變檢測的人群篩查及臨床應用領域已發表的指南、系統性綜述和相關研究，以及對參與遺傳性腫瘤人群篩查管理、臨床分子診斷及治療工作的公共衛生、臨床檢驗及臨床醫學專家的訪談，共識制定小組工作組初步擬定了針對篩查人群、篩查時機、實驗操作、結果解讀、遺傳咨詢的倫理及檢測樣品數據保存共6大類關鍵問題框架，以在線問卷的形式對臨床問題的重要性進行調研和評分。通過收集匯總2輪共32人次（第1輪12人次、第2輪20人次）專家函評反饋，最終遴選出本共識擬解決的14個臨床問題。

1.3 文獻檢索方式及質量評價

檢索的英文數據庫為PubMed和Embase，中文數據庫包括中國生物醫學文獻數據庫、中國知網和萬方數據庫，檢索時限起始于1990年1月，截至2023年8月，英文文獻檢索詞主要包括BRCA1/2、hereditary breast cancer、hereditary ovarian cancer、germline mutation、screening test、population screening、BRCAscreening、cancer risk assessment、cancer susceptibility、genome sequencing、variant classification、genetic counseling、quality assurance、practice guideline；中文文獻檢索詞主要包括乳腺癌易感基因、遺傳性腫瘤、基因檢測、腫瘤風險管理、二代測序、基因篩查、質量保證、致病性解讀、突變報告。文獻納入標準為：報道BRCA基因胚系突變在腫瘤患者或人群中隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究等，或涉及BRCA基因胚系突變檢測指導臨床或人群腫瘤風險評估、健康管理及個體化治療的指南、共識與綜述。文獻排除標準為：非英語或漢語發表、學位論文、無法獲取全文的文獻及重復文獻。通過篩選文獻及證據總結，起草“推薦意見”。

本共識采用2011年版牛津循證醫學中心臨床證據等級（Oxford Centre for Evidence-Based Medicine Levels of Evidence，OCEBM）系統［8］進行證據評價，將收集到的證據分為1、2、3、4、5共5個級別（表1）。

表1 2011年版牛津循證醫學中心證據等級的證據級別

1.4 共識意見形成辦法

采用德爾菲問卷調查法就中國健康人群BRCA胚系突變篩查相關“推薦意見”進行專家函詢，并征求是否同意的投票意見。專家可對每條“推薦意見”提出修改意見。每次調查結束后，根據專家的反饋意見對“推薦意見”進行修改或增補。目前德爾菲問卷調查法并無統一標準化的贊同水平，參考Hassett等［9］的共識形成方法，若同意率（即選擇“非常同意”或“同意”的專家人數比例）≥75%則認為該條“推薦意見”達成共識。對于證據等級≤3級，且專家同意率≥90%的推薦意見，其推薦強度為A（強推薦）；對于證據等級≤3級，且專家同意率達到75%至90%的推薦意見、以及證據等級＞3級，且專家同意率≥90%的推薦意見，其推薦強度為B（普通推薦）；對證據等級＞3級，且專家同意率達到75%至90%的推薦意見，其推薦強度為C（謹慎推薦）。

1.5 共識的目標人群與使用人群

本共識的目標人群為計劃進行BRCA胚系突變篩查的個體，使用人群為從事BRCA突變篩查的遺傳咨詢、臨床檢測及風險人群管理相關醫務工作者。

1.6 共識的傳播、實施和更新

共識發布之后，團隊將通過多種策略擴大其影響力：① 在學術雜志上予以發布；② 在學術會議上進行解讀；③ 利用公眾號等數字化平臺強化普及度；④ 在中國部分省、自治區、直轄市組織本共識推廣會議，確保相關醫療人員和被篩查對象對BRCA胚系突變篩查有準確的認知并能得到實際應用。

2 結果

2.1 問卷收集情況

共開展3次問卷調查，45名專家參與問卷及投票，收集了52條專家建議。匯總分析3次問卷數據，基于審核專家的一致意見，共達成14條共識，強推薦的為12條，推薦的為2條，最后經審核并部分修改后定稿。

2.2 共識達成情況

問題1：應當在什么場景下開展人群BRCA胚系突變篩查？

推薦意見1.1：篩查目標人群

BRCA突變相關腫瘤的遺傳高風險人群建議進行基因檢測。暫未確定為高風險人群的個體建議在自愿原則下完成基因檢測（證據等級1級，推薦強度B）。

推薦說明：

根據一項納入了63 828例腫瘤患者和37 086名對照者的大型病例對照研究［10］統計，BRCA胚系突變攜帶者罹患乳腺癌、卵巢癌的風險相比于普通人群分別提高16.1倍（BRCA1） /10.9倍（BRCA2）、75.6倍（BRCA1）/11.3倍（BRCA2）。此外，突變攜帶者罹患胰腺癌、前列腺癌的風險也對應升高12.6倍（BRCA1） /10.7倍（BRCA2）、1.1倍（BRCA1）/4.0倍（BRCA2）。另一項橫跨30年，囊括490個BRCA胚系有害突變家系的研究［11］顯示，BRCA2胚系突變也提高攜帶者發生黑色素瘤的風險（RR=99.4，95% CI：11.1～359.8）。多項基于中國人群的研究也表明BRCA胚系突變大幅提高上述腫瘤的風險。目前已有美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌、卵巢癌和（或）胰腺癌遺傳評估指南2023年V1版［12］、歐洲醫學腫瘤學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）遺傳性乳腺-卵巢癌綜合征癌癥風險降低和篩查指南2023年版［13］、美國預防服務工作組（United States Preventive Services Task Force，USPSTF）BRCA相關癌癥的風險評估、遺傳咨詢和遺傳測試指南2019年版［14］以及國內的《基于下一代測序技術的BRCA1/2基因檢測指南（2019版）》［6］均推薦對于具有BRCA胚系突變攜帶風險的個體進行突變檢測。因此，具有上述腫瘤家族史或血緣近親攜帶有BRCA胚系突變的人群屬于遺傳高危人群，建議從腫瘤家族史角度出發，以量表方法進行遺傳風險的評估［14-17］，國際上常用的遺傳風險因素及風險評估閾值詳見附錄1～5。

BRCA胚系突變在我國總體人群中的發生率為0.29%～1.10%，高于其他東亞國家［18］。由于不同性別突變攜帶者的腫瘤發生外顯率差異有統計學意義［19］；且我國目前以小家系為主，突變攜帶者往往不能接受相應的遺傳咨詢或對胚系突變陽性的意義與醫學風險理解不充分，他們常不會告知家屬自身的突變攜帶情況，這限制了家族史的參考意義。前期在歐美人群中進行的研究［20-21］表明，基于人群的普查相較于單純基于家族史的BRCA胚系突變篩查策略可以多發現近1倍數量的致病性或疑似致病性突變。對應的篩查決策分析也發現，相比于單純基于臨床標準及腫瘤家族史的篩查策略，對人群進行BRCA胚系突變篩查可以獲得更好的社會成本效益比并延長預期壽命［22］。經篩查檢測的致病性突變攜帶者也已證明在后續的體檢、治療中表現出了更高的依從性，且焦慮及抑郁評分較有家族史咨詢者下降更明顯［23-25］。因此建議無家族史或未明確家族史的人群以自愿為原則，鼓勵其進行基因突變的篩查。

BRCA胚系突變篩查可以從已知相關癌癥罹患者（包括男性）開始，以盡可能優先檢測到家族中具有較大臨床意義的突變，隨后再進一步對未罹患相關癌癥的親屬進行檢測［14］。

相關循證醫學證據歸納見附錄6。

推薦意見1.2：推薦篩查的時機

BRCA基因篩查推薦在18歲以后進行，可綜合考慮家族史、個人偏好、倫理因素以及是否進行生殖干預來決定篩查時間（證據等級1級，推薦強度A）。

推薦說明：

針對篩查時機，國外指南推薦接受篩查一般不早于18歲。NCCN指南［12］建議具有遺傳風險的人群18～25歲開始接受BRCA胚系突變檢測。ESMO指南［13］則建議BRCA胚系突變檢測的確定應基于法定成年（在大多數國家為18歲）或可接受醫療干預的年齡（大約25歲左右）確定，也可以綜合家族史、個人意愿以及是否考慮進行胚胎植入前遺傳學檢測決定篩查時機。目前，國內關于BRCA胚系突變的篩查年齡尚無明確的定論。由于中國法定成年年齡為18歲，考慮到未成年人中罹患BRCA突變相關腫瘤的風險較低，基因檢測結果可能給未成年人帶來較大的心理壓力，因此，建議在18歲以后及早進行BRCA胚系突變篩查并跟進后續針對性預防措施。

問題2：推薦以什么樣的工作流程進行人群BRCA篩查？

推薦意見2：篩查的工作流程應包括檢測前咨詢、基因檢測及檢測后咨詢?；驒z測應基于檢測前咨詢結果展開（證據等級1級，推薦強度A）。

推薦說明：

根據《遺傳病二代測序臨床檢測全流程規范化共識探討（1）：遺傳檢測前流程》［26］，檢測前遺傳咨詢可通過充分全面地采集臨床信息，幫助臨床醫師和受檢者明確檢測的必要性，協助確認個體化的檢測方式，降低醫療成本，提高診療功效；同時，檢測前咨詢有助于受檢者充分了解相關基因檢測的意義以及檢測后可能帶來的益處，為檢測后咨詢奠定基礎。在人群BRCA胚系突變篩查前進行檢測前遺傳咨詢的工作應包括詳細的健康信息收集、篩查前遺傳咨詢、檢測項目介紹及知情同意書簽署（詳見2.2.3）。

在中國人群中，前期有包括21 216例乳腺癌［27］、1 131例卵巢癌［28］、1 080例胰腺癌［29］患者及11 386名［9］和6 434名［27］正常人群的多中心BRCA突變篩查數據顯示，中國人群中的BRCA胚系突變譜并未顯示出創始者突變富集現象，因此應當使用具有更高覆蓋通量的基因測序技術進行BRCA胚系突變的檢測。由于二代測序（nextgeneration sequencing，NGS）技術相比于Sanger測序能夠以一次檢測反映覆蓋BRCA基因外顯子及其與內含子的交界區，并具有標準化檢測系統、可控的質量控制體系，從理論層面有效降低了突變檢出假陰性的可能，因此推薦使用NGS作為BRCA胚系突變檢測的首選方案。但對于已明確家族史及遺傳變異位點的咨詢者，也可使用Sanger測序進行確認性檢測，但需告知受檢者此次檢測并未對BRCA基因所有潛在突變進行篩查。此外，對于NGS結果提示存在拷貝數變異，或家族史明確但未檢測到（疑似）致病性突變的個體，建議使用多重鏈接探針擴增（multiplex ligation probe amplification，MLPA）技術確認大片段重排（large genomic rearrangement，LGR）情況［30］。此外，如為了明確家族遺傳背景，也可使用已去世患者的組織樣品進行家族遺傳信息的驗證。

在檢測完成后，為了確保檢測結果的實際醫學意義被充分傳達至受檢者，應再次進行遺傳咨詢。在此過程中，檢測的結果應當被如實、詳細地解釋，包括結果注釋中的多重證據、建議采用的預防方案等。

問題3：如何進行檢測前的遺傳咨詢？

推薦意見3：BRCA胚系突變檢測前需進行遺傳咨詢，在充分尊重受檢者及其家屬隱私的情況下進行個人及家族史收集及家系圖繪制，個體遺傳風險評估，溝通檢測目的與方法、可能的檢測結果，并簽署知情同意書（證據等級1級，推薦強度A）。

推薦說明：

根據基因檢測倫理學要求，篩查前遺傳咨詢應遵循自主原則、知情同意原則、無傾向性原則、尊重和保護隱私原則以及公平原則［31］。由于基因檢測結果的分析和解讀十分依賴于檢測前遺傳咨詢中獲取的受檢者本人及家族史信息，因此建議檢測前遺傳咨詢的主要內容包括：了解受檢者個人及家系BRCA胚系突變相關疾病的病史。

同時由于基因檢測的特殊性，且存在檢測局限性，因此在檢測前遺傳咨詢過程中，還需與受檢者討論潛在的檢測目的；介紹BRCA胚系突變檢測項目的檢測內容、范圍、意義（如預防指導、生育指導、治療指導及家系健康管理等）、方法、周期及局限性［26，32］；同時應告知受檢者可能的檢測結果及其臨床意義，并需告知依據其檢測結果家系成員后續可能也需要接受相應的檢測和驗證。如所在單位BRCA胚系突變篩查涉及到多種檢測技術，篩查前遺傳咨詢中應告知受檢者各檢測技術的優劣勢及局限性，讓受檢者根據需要作出選擇?；诨驒z測的自主和知情同意原則，若受檢者在充分了解上述內容后仍選擇接受檢測，則需簽署知情同意書，再進行BRCA胚系突變篩查檢測。咨詢過程中應充分尊重受檢者及其家屬的隱私，對受檢者陳述的信息均應保密，未經其同意不得外泄［31］。咨詢室應當確保私密性，咨詢期間應不受外界打擾。如果需要其他專業人員一同參與咨詢，應事先征得受檢者及其家屬的同意。

問題4：在人群中進行BRCA胚系突變篩查應該使用何種分子生物學技術并進行質量控制？

推薦意見4.1：BRCA胚系突變檢測的常用技術

對尚未明確家系基因型的人群優先使用NGS進行篩查，如發現潛在LGR變異，使用MLPA確認。對已明確家系基因型的人群仍建議使用NGS進行檢測以盡可能多地獲取BRCA基因突變及拷貝數變異信息，也可使用Sanger測序確證變異攜帶情況。對具有明顯家族史且NGS篩查結果陰性的人群使用MLPA排查BRCA LGR變異，并可進行其他易感基因篩查（證據等級1級，推薦強度A）。

推薦說明：

NGS是目前最常用的BRCA突變檢測技術，已有可用的商業化試劑盒。通過設計合適的文庫制備方式，NGS技術可在一次反應中實現對BRCA基因上所有外顯子區域及保守的內含子區域的準確測序，從而最大限度地獲知患者BRCA基因的單個核苷酸突變情況及小片段插入/刪失變異［6］。前期有多項研究［30，33］顯示，NGS具有較高的靈敏度、特異度和成本效益。BRCA基因突變檢測中檢出的變異類型包括單個核苷酸變異（single nucleotide variation，SNV）、小片段插入（insertion，Ins）或刪除（deletion，Del）及LGR。目前BRCA基因尚未發現胚系突變集中發生的熱點區域，致病性的SNV、Ins及Del廣泛分布在兩個基因的編碼序列和保守的內含子序列中。雖然在猶太人群中曾鑒定出發生頻率較高的創始者突變，但在中國人群中創始者突變相關的報道仍較少。所以對未明確家系基因型的人群優先使用NGS進行篩查，以保證BRCA的序列變異得到充分的篩查。

但NGS在BRCA突變檢測中同樣存在一定局限：如NGS對LGR的檢測靈敏度和準確度仍然較低，需要MLPA進一步驗證，所以發現潛在LGR變異時，需使用MLPA進行驗證［30］。Sanger測序在BRCA突變檢測中一般用于陽性致病突變的確認復核。該方法操作簡單，設備成熟，可提供高準確性的結果，錯誤率一般低于0.1%。但因為其本身測序成本高，通量低，一般只應用于少量靶點的測序，適用于已知變異位點的測序確認。

研究［22］發現，相比基于家族史的BRCA胚系突變篩查，聯合篩查BRCA、RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2胚系突變可以在人群中發現近1倍數量的家族性乳腺癌及卵巢癌患者。因此，對具有明顯家族史且NGS篩查結果顯示BRCA胚系突變為陰性的人群可進行其他易感基因篩查。

推薦意見4.2：建議的檢測質量控制和質量保證措施

基因檢測全過程應當采取嚴格的質量保證措施。遵循“人、機、料、法、環”原則，設置基因檢測程序和質量控制體系，確保檢測結果有效、準確、可靠（證據等級1級，推薦強度A）。

推薦說明：

規范的質量保證措施是保障BRCA胚系突變檢測可靠性、準確性、有效性的重要手段。檢測質量控制應貫穿于檢測的全過程。根據現行檢驗操作規程［34］、BRCA1/2基因NGS檢測指南［6］及2023年10月開始實施的《BRCA基因突變檢測試劑盒及數據庫通用技術要求：YY/T 1865-2002》［35］，使用NGS進行基因檢測時應從以下幾個方面進行質量控制。

質量控制程序應覆蓋樣本采集、運輸、保存過程。對于NGS檢測，推薦使采集2 mL全血，保存于EDTA抗凝管中，常溫（15～35 ℃）運輸。對于驗證性的Sanger測序檢測，除使用全血樣本外，也可使用唾液或口腔黏膜刮片，使用專用核酸保存管進行采樣及運輸。如無法即時抽提DNA，應在4 ℃冰箱保存，保存時間不超過1周［34］。

建議根據實驗開展的需要和條件合理選擇DNA提取方法及試劑，并使用染料法或紫外分光光度法準確計量所得DNA濃度和純度。目前常用的文庫構建方式包括擴增子及雜交捕獲兩種技術路線。所構建文庫的檢測目標區域需至少包括編碼序列±15 bp。完成建庫后，應確認并記錄文庫DNA濃度及片段大小。文庫片段大小可使用毛細管電泳法進行評估［6］。

上機測序完成后需要先對原始數據進行質量控制，再進行后續的生物信息學分析。Q30或Q20值應當＞75%，原始數據GC含量應在45%～60%?；跀U增的最低測序深度應＞200×，基于捕獲（去冗余后）的最低測序深度應＞100×，目標區域的平均測序深度應高于150×。在變異識別中，所檢測出BRCA1或BRCA2基因的胚系突變理論突變頻率分別為50%或100%。測序深度超過（0.2×平均測序深度）的位點應該占所有目標檢測位點90%以上，目標區域的50×覆蓋率應＞99%。此外，靶區域的測序深度均一性應不低于90%，靶區域檢測的覆蓋率應達100%?？墒褂肐GV等軟件可視化位點情況，進一步確認突變序列。變異解讀應包含對變異檢測結果進行分類的證據。

除日常實驗的質量控制外，為進一步保證檢測的準確有效，應在臨床應用前對整個實驗流程進行驗證，評估NGS與其他方法檢測結果的一致性。原則上流程中涉及的所有步驟均應使用符合國家藥品監督管理局批準上市的試劑耗材及儀器。BRCA基因檢測的實驗室必須通過相關機構認證，有規范的實驗室標準化操作流程，建立嚴格的質量控制體系，定期參加國際和國內室間質評項目。涉及檢測的技術人員必須經過質量管理體系、操作規程、污染防控等技能的培訓，并嚴格按照標準化操作流程操作。生物信息學分析及變異解讀人員應具有生物信息學、遺傳學或醫學專業背景，并接受基因檢測相關培訓。變異解讀人員應具有遺傳咨詢師資質或經相關遺傳咨詢培訓合格。

問題5：如何對檢測到的突變進行規范化命名、解讀與報告？

推薦意見5.1：BRCA胚系突變的規范化命名與變異分類

推薦使用人類基因組變異協會（Human Genome Variation Society，HGVS）命名法作為檢出BRCA突變的命名原則，規范基因變異的命名。BRCA胚系變異按照風險程度由低到高可分為良性（benign，1類）、疑似良性（likely benign，2類）、意義未明（uncertain significance，3類）、疑似致病性（likely pathogenic，4類）及致病性（pathogenic，5類），受檢者的總體BRCA變異狀態應為其所有BRCA1/2 基因變異中風險程度最高的類別（證據等級1級，推薦強度A）。

推薦說明：

為保證檢測結果的可讀性與可比性，應當對所測得的突變及性能規范化命名。同時必需標明參考序列，確?；蜃儺愖⑨尩臏蚀_無誤。目前國際上通用的變異命名方法為HGVS系統，可使用美國生物技術信息中心參考序列數據庫（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/refseq/）中的BRCA1/2基因最常用轉錄本序列作為參考序列，并可使用命名工具（http://mutalyzer.nl/）對基因變異的HGVS命名進行校驗。

綜合美國醫學遺傳學與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）和胚系突變等位基因解讀實證聯盟（Evidence-based Network for the Interpretation of Germline Mutant Allele，ENIGMA）的分類系統，1～5類BRCA胚系突變的致病可能依次為＜0.001、0.001～0.049、0.050～0.949、0.950～0.990、＞0.990?？截悢底儺惖拇_認方案建議參考ACMG指南及國立衛生研究院（National Institute of Health，NIH）資助的臨床基因組資源中心（ClinGen）聯合發布的《原發性拷貝數變異解讀與報告技術標準（2019版）》與更新［36］。

推薦意見5.2：變異的致病性分類

推薦依照ACMG和美國分子病理學會（Association for Molecular Pathology，AMP）序列變異解讀標準和指南，進行BRCA胚系變異的致病性分類。對于其中人群數據庫的應用，除外常用的基因組聚合數據庫（Genome Aggregation Database，gnomAD）、外顯子組整合數據庫（Exome Aggregation Consortium，ExAC）、外顯子組測序項目（Exome Sequencing Project，ESP）或千人基因組計劃（1000 Genome Project）外，還應納入“華表”數據庫（“HUABIAO” Whole-Exome Public Database）等本地數據（證據等級1級，推薦強度A）。

推薦說明：

目前，BRCA胚系變異致病性分類最權威的指南或標準包括：ACMG和AMP序列變異解讀標準和指南（2015版）［37］、歐洲分子基因診斷質量聯盟（European Molecular Genetics Quality Network，EMQN）遺傳性乳腺癌/卵巢癌分子遺傳分析最佳實踐指南（2008年版）［38］和ENIGMABRCA1/2基因變異分類標準（2.5.1版）［39］。綜合以上指南規則，結合本地人群數據庫及《BRCA1/2數據解讀中國專家共識（2021年版）》［5］給出變異分類方案的推薦。同一變異依據不同指南版本或判斷標準所得的致病性分類結果可能略有差異，因此建議在變異分類時具體指明所依據的指南或標準名稱。

推薦意見5.3：突變的報告規范

報告內容應至少包括以下部分：受檢人信息、樣本信息、檢測結果、參考范圍、基因變異分類的詳細解釋、檢測方法和覆蓋區域、檢測方法的局限性、發布報告的實驗室標識與聯系信息、檢測人及審核者簽名（證據等級1級，推薦強度A）。

推薦說明：

一份完整的BRCA1/2基因檢測報告應當包含必要的結果解釋和注釋信息，便于受檢者與臨床醫師的理解。根據《BRCA1/2數據解讀中國專家共識（2021版）》［5］、《臨床基因檢測報告規范與基因檢測行業共識探討》［40］等專家共識與相關文件，結合專家組意見進行修訂，對人群BRCA1/2胚系突變報告提出以下規范要求：受檢人信息應當包括姓名、性別、年齡、唯一標識號及腫瘤家族史情況。樣本信息部分應包括采樣日期、接收日期、報告時間、樣本類型及樣本狀態。檢測結果部分應列出所發現的所有4/5類基因變異的名稱、位點、頻率、總體BRCA突變狀態及參考范圍。建議列出所發現的3類基因變異，以便進行變異致病性重分析?；蜃儺惙诸惖脑敿毥忉尣糠謶峁┗蜃儺惙诸愖C據的簡要說明，并指明所依據的變異分類指南或標準名稱。檢測方法和覆蓋區域部分應明確描述使用的BRCA檢測方法以及該方法覆蓋的指定序列區域。應定期評審并更新分子變異的臨床意義，確保其準確性。檢測方法的局限性應對所使用檢測方法的技術局限進行說明。簽名和聯系信息部分應列出實驗操作、數據分析與報告撰寫、報告復核的人員姓名及便于進一步問詢的聯系信息。數據分析與報告撰寫人員應具有臨床醫學、分子生物學或遺傳學背景并通過生物信息學培訓考核。最終報告的復核應由授權簽字人（高級職稱人員或醫學博士學位獲得者），或中級或碩士以上具有相關背景、經培訓考核合格的本單位執業醫師審核。

問題6：如何解讀所檢測到BRCA胚系突變的臨床意義，并據此進行檢測后遺傳咨詢？推薦意見6.1：BRCA胚系突變的臨床意義

BRCA胚系突變攜帶者罹患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等惡性腫瘤的風險顯著高于普通人群。通過BRCA基因檢測可評估受檢者及直系親屬將來發生上述腫瘤的風險，從而及早采取系統全面的預防干預策略，并為發病后的患者精準治療提供分子生物學依據（證據等級1級，推薦強度A）。

推薦說明：

現有證據［41-45］表明，BRCA胚系陽性突變會增加多種腫瘤的發生風險。NCCN 2024年V1版 《遺傳性/家族性乳腺、卵巢、胰腺癌高危因素評估指南》指出，BRCA1突變陽性的女性乳腺癌發生風險＞60.0%［41-42，46］，約是普通人群的16.1（95% CI：7.1～36.7）倍［10］，男性70歲前乳腺癌發生風險為0.2%～1.2%［43，47］；卵巢癌發生風險達39.0%～58.0%［44］，約是普通人群的75.6（95% CI：31.6～180.6）倍［10］；胰腺癌發生風險≤5%［43］，約是普通人群的12.6（95%CI：3.7～42.8）倍［10］；前列腺癌發生風險為7%～26%［48］，約是普通人群的1.1（95% CI：0.3～3.4）倍［10］。BRCA2陽性的女性乳腺癌發生風險＞60%［41，46］，約是普通人群的10.9（95%CI：7.0～17.1）倍［10］，男性70歲前乳腺癌發生風險為1.8%～7.1%［43，47，49］，約是普通人群的67.9（95% CI：19.2～239.8）倍［10］；卵巢癌發生風險達13%～29%［44］，約是普通人群的11.3（95% CI：5.6～23.0）倍［10］；胰腺癌發生風險為5%～10%［43］，約是普通人群的10.7（95%CI：5.1～22.6）倍［10］；前列腺癌發生風險為19%～61%［48，50］，約是普通人群的4.0（95%CI：2.5～6.5）倍［10］；BRCA2突變陽性也可能提高黑色素瘤的發生風險［11］。因此，BRCA胚系陽性突變人群終生罹患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌的風險顯著高于普通人群，通過檢測BRCA胚系突變可篩選罹患上述腫瘤的高風險人群。

BRCA胚系突變陽性也是多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly (ADP-ribose)polymerase，PARP］抑制劑應用的生物標志物之一。目前已有olaparib［51-52］、rucaparib［53］、niraparib［54］、talazoparib［55］等多種PARP抑制劑獲批用于攜帶BRCA胚系突變的腫瘤患者的治療。因此，包括NCCN乳腺癌（2023年V4版）、卵巢癌（2023年V1版）、胰腺癌（2022年V2版）、前列腺癌（2023年V1版）臨床診療指南在內的權威指南均推薦檢測BRCA胚系突變以協助臨床制訂個體化的抗腫瘤治療方案［56-59］。此外，由于BRCA胚系突變具有可遺傳性，針對BRCA檢出胚系陽性突變的人群，可通過家系擴大驗證來幫助家系高危成員進行相應的預防指導、生育指導、治療指導及健康管理。

相關循證醫學證據歸納見附錄7。

推薦意見6.2：BRCA致病性/疑似致病性變異的檢測后遺傳咨詢

針對檢出BRCA基因致病或疑似致?。╬athogenic/likely pathogenic，P/LP）變異的人群，應給予個體化的風險管理建議，包括BRCA相關腫瘤的定期篩查與監測，必要時可考慮藥物預防或手術預防。對于BRCA P/LP攜帶者的直系親屬，建議進行遺傳咨詢及相應變異位點的篩查，根據篩查結果進行風險管理（證據等級1級，推薦強度A）。

推薦說明：

綜合ACMG、ENIGMA及ClinGen的變異解讀規則，BRCA基因胚系突變篩查檢出陽性結果，即檢出BRCAP/LP變異，該類人群罹患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等腫瘤的風險大幅升高。因此針對BRCA胚系突變陽性人群的遺傳咨詢通常需要考慮整個家系。一般情況下，BRCA基因發生雜合P/LP變異即可使上述腫瘤發生的風險增加。根據孟德爾遺傳規律，若受檢者檢出雜合P/LP變異，通常其父母之一也是雜合攜帶者，因此父母的兄弟姐妹及受檢者本人的兄弟姐妹均有1/2的概率是雜合攜帶者，其每個子代也有1/2的概率遺傳該變異。因此在受檢者檢出P/LP變異的情況下，建議在親屬知情同意的情況下，對家系中的高危人群進行該P/LP變異的篩查，依據篩查結果，受檢者本人及家系高危成員應進行適當的臨床隨訪和檢查。

以NCCN乳腺、卵巢和胰腺癌遺傳/家族高風險評估指南［3］為主的腫瘤篩查及預防指南建議，針對BRCA胚系突變陽性人群的臨床隨訪和檢查，需要考慮的問題有隨訪和篩查的時間、方式、頻率及各種方式的優劣勢和必要性，具體建議見表2。

表2 BRCA胚系突變陽性人群的常規篩查方式、實施頻率及預防措施

相關循證醫學證據歸納見附錄8。

推薦意見6.3：BRCA意義未明性變異的檢測后遺傳咨詢

在沒有進一步的證據證明該變異的有害性之前，不應根據BRCA基因意義未明變異（variants of uncertain significance，VUS）結果進行風險管理。在條件允許的情況下，可以對受檢者家系必要成員進行同位點驗證，以增加該變異致病性分類的證據。當VUS的評級出現變化后，應及時告知臨床醫師或受檢者，并根據結果判斷是否需對其健康管理方案進行調整（證據等級1級，推薦強度A）。

推薦說明：

BRCA基因胚系突變篩查檢出VUS，表明該變異基于目前的研究水平和變異致病性評估可使用的證據，不能評估到P/LP等級，也不能評估到良性/疑似良性等級。這類變異一般沒有足夠證據支持會明顯引起受檢者罹患腫瘤的風險增加，但也不能完全排除這些變異增加腫瘤患病風險的可能性，建議可以通過家系驗證等進一步明確其臨床意義，從而妥善進行健康管理。在沒有進一步的證據證明該變異的有害性之前，不應指導臨床醫師進行相應的風險管理。隨著研究的深入或受檢者家系表型的增加，VUS可能會出現致病性等級上調或下調的情況［60-61］，有這類結果更新信息時應及時告知臨床醫師和受檢者。

針對BRCA基因胚系突變篩查檢出VUS的受檢者，其健康管理建議根據此類變異致病性的上調或下調情況來選擇。若致病性等級上調為P/LP，則根據陽性結果的處理和建議進行；若致病性等級下調或未予調整，則建議根據受檢者當前的體檢情況進行相應隨訪和檢查。一旦受檢者本人或家系成員出現上述腫瘤早發的情況，應及時反饋檢驗部門，依據家系驗證結果進行變異致病性重分析，從而及時調整隨訪和檢查方案。

推薦意見6.4：BRCA良性/疑似良性變異的檢測后遺傳咨詢

針對BRCA胚系突變篩查陰性的受檢者，需解釋說明該檢測的局限性，未檢出可報告變異并不代表受檢者沒有發生腫瘤的風險或完全排除存在其他腫瘤易感基因變異的情況，同時還需要說明基于種群變異相關信息所預測的殘余風險值（證據等級3級，推薦強度B）。

推薦說明：

各單位BRCA胚系突變篩查項目的檢測范圍不盡相同，如在檢測范圍內未檢出BRCA基因P/LP或VUS，則表明本次檢測為陰性結果。陰性結果不代表受檢者沒有上述腫瘤的發生風險，針對該類結果應向受檢者進行如下說明：

⑴ 腫瘤是一類因環境影響和多基因共同作用而引發的疾病，BRCA胚系突變篩查未檢出可報告變異不代表受檢者沒有腫瘤的發生風險。

⑵ 本檢測僅涵蓋BRCA1和BRCA2基因的受檢區域，且可分析的變異類型各單位也存在不同的局限性，因此陰性結果僅代表未檢出BRCA基因可檢測范圍內的變異，不代表其他腫瘤易感基因也陰性。

⑶BRCA1和BRCA2基因變異的相關研究仍在不斷開展，隨著研究的深入或受檢者家系表型的增加，陰性結果可能會出現致病性等級上調的情況，一旦受檢者本人或家系成員出現上述腫瘤早發的情況，應及時反饋檢驗部門，依據家系驗證結果進行變異致病性重分析，從而及時調整隨訪和檢查方案［26］。

問題7：對檢測后所獲得的樣本和數據應當如何管理？

推薦意見7：基因信息已經成為一種重要的戰略性國家資源。如需對人類遺傳資源信息向外國組織、個人及其設立或者實際控制的機構提供或開放使用的，應當按照國家關于人類遺傳資源管理的相關法律法規執行，向主管科學技術行政部門備案并提交信息備份 ［62］（推薦強度A）。

3 意見總結

本共識圍繞中國人群BRCA胚系突變篩查的目標人群、篩查時機、檢測前遺傳咨詢、檢測技術和質量控制、突變的規范化解讀與報告、檢測后遺傳咨詢等多個方面開展了德爾菲問卷調查，參與的專家來自全國15個省、自治區、直轄市，所有專家均具有博士學位并任職于大型教學醫院或知名大學，在遺傳性腫瘤的健康管理篩查、臨床診斷以及治療等領域具有一定的代表性和權威性。在納入調查的14條意見中，推薦強度為A的強推薦意見為12個，推薦強度為B的普通推薦意見為2個（表3）。

強推薦的推薦意見中，包括中國人群中進行BRCA基因胚系突變篩查的時機、相關檢測的工作流程、檢測常用技術及質量控制，有1名專家提出MLPA技術臨床使用率較低，可將三代測序技術應用于LGR檢測。在變異致病性分類及報告的推薦意見條目中，有1名專家指出了國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）指南與ACMG指南在分類方案中的差異，綜合考慮國內外對于變異致病性分類指南的接受度，本共識仍推薦使用ACMG指南進行變異致病性分類。

普通推薦的推薦意見中，主要包括對中國人群進行BRCA基因胚系突變篩查受眾的建議，該建議得到多數受訪專家同意的原因主要是基于相關循證醫學證據級別較高，但也有5名專家提出對中國人群進行篩查的獲益性支持證據尚不充分的意見。此外，雖然97%的專家均同意對良性/疑似良性變異攜帶者進行檢測后遺傳咨詢，但因循證醫學證據強度未達到OCEMB 3級，因此作為普通推薦意見。

本專家共識局限之處主要在于對中國人群進行胚系突變篩查的循證醫學證據尚不充分。本共識主要參考了歐美的風險人群篩查指南及系統綜述等［63-69］。在后續的工作中，專家組將開展系列性臨床試驗，進一步明確在中國人群中進行BRCA胚系突變篩查的參與者獲益程度及最佳實踐方案。

4 結論和展望

對于具有乳腺癌、卵巢癌等同源重組修復缺陷相關腫瘤風險的個體進行BRCA突變檢測可有效地提高疾病早期診斷率及干預有效性，使突變攜帶者獲益。本專家共識通過明確適合進行BRCA胚系突變檢測的人群及檢查時機，期待促進此類檢測的臨床應用并達到最合適的衛生經濟學效益。同時提出標準化的檢測方法學及變異分類方案，以降低報告結果差異對臨床醫師和患者帶來的風險。此外，通過標準化的遺傳咨詢流程，以最大程度地提高突變攜帶者獲益程度并降低篩查的倫理風險。

伴隨著人群BRCA基因突變篩查理念的不斷普及和檢測成本的進一步下降，一方面中國人群BRCA突變的分子流行病學數據將不斷充實，可望鑒定出中國特有的創始突變譜系；另一方面，篩查量的提升也對結果解讀、遺傳咨詢的均一、標準化提出了更高的要求。為了更好地滿足中國健康人群篩查的需求，需以實驗室建設、流程優化、人才培養為抓手，周期性開展規范化培訓。此外，腫瘤組數據及人群隨訪數據的積累，將為VUS的明確分類提供基于臨床真實病例的證據條款；而疑似致病變異的分類也可能因為大規模臨床證據的出現而被重新分類。更多的分析工具將被研發。BRCA突變檢測將更多地用于風險評估、早期診斷，滲透到從新輔助治療、手術方案選擇、術后放化療到靶向用藥的全程個體化治療體系。今后的臨床研究將逐步探明突變致病的分子機制、同源重組修復通路基因之間的相互調控關系，進而實現同源重組修復缺陷相關腫瘤的全周期式個體化醫療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

本文作者承諾：作者間、作者與審稿人間、與指南/共識中出現的藥物或器械廠商之間無利益沖突；本共識制訂過程中無第三方進行贊助。