HPV相關非破壞性生長的子宮頸腺癌錐切術后患者臨床病理特征分析

戈文舜 蔡紅光 耿文 李美平

2020 年WHO 女性生殖系統腫瘤分類根據病因學將宮頸原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）及浸潤性腺癌分為HPV 相關型和非HPV 依賴型[1]。HPV 相關型腺癌（HPV-associated adenocarcinoma，HPVA）根據侵襲模式進行Silva 分型，其中無脈管侵犯和破壞性間質浸潤者定義為Silva A 型腺癌，主要表現為腺體篩孔狀或乳頭狀的復雜結構和膨脹性生長的特點。鑒于HPV 相關的AIS 和Silva A 型腺癌形態類似且預后良好，有學者提出將其統一命名為“非破壞性生長的子宮頸腺癌”，以此減輕病理醫師鑒別AIS 與早期腺癌的壓力[2]，有助于臨床減少治療分歧，為患者提供更多保守治療的機會。本研究回顧38例AIS和24例Silva A型腺癌患者病理資料，對行宮頸錐切術后患者病變殘留情況進行分析，旨在明確該類患者的臨床病理特征，為分流管理、精準施治積累經驗。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2018 年1 月至2022 年12 月在紹興市婦幼保健院經宮頸錐切、后續行子宮切除術或定期隨訪的非破壞性生長的子宮頸腺癌患者62 例，所有標本均行HE 染色并行組織學診斷，由3 位高年資病理醫師復閱切片，其中AIS 38例、Silva A型腺癌24例。收集所有患者臨床病理資料，根據宮頸錐切術后是否有病變殘留分為病變殘留組和無殘留組，比較分析兩組差異。本研究經本院醫學倫理委員會審查通過[批準文號：2023（論）第048號）]，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 病理組織學檢查 標本均經10%甲醛固定，常規脫水，石蠟包埋，3～4 μm 厚切片，HE 染色。根據2020 年WHO 女性生殖系統腫瘤分類[1]標準進行顯微鏡下診斷，其中Silva A 型腺癌典型形態包括腺體圓形、輪廓完整，成群分布；無單個或游離腫瘤細胞、實性生長方式、破壞性間質浸潤及淋巴脈管侵犯；細胞呈高～中分化；腺體內部可有篩狀、乳頭狀等復雜結構。根據2023 年美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）子宮頸癌臨床實踐指南[3]，定義初治保留生育功能的低風險早期子宮頸癌宮頸錐切術后切緣狀態。以1 mm 為間距截斷值，術后病理檢查≥1 mm 無浸潤性病變或高度鱗狀上皮內病變為切緣陰性，＜1 mm 發現浸潤性病變或高度鱗狀上皮內病變為切緣陽性（既往以3 mm 為間距截斷值）?！安∽儦埩簟倍x為在子宮切除標本或單純宮頸錐切后＜3 個月的隨訪中發現宮頸上皮內瘤變、陰道上皮內瘤變、AIS 或Silva A 型腺癌；“病變復發”定義為子宮切除術后或單純宮頸錐切術≥3 個月后發現上述病變[4]。

1.2.2 宮頸病變定位 將宮頸以鐘面劃分為1 點至12點，連續3 個點位組成1個象限，若病變僅存在于1個點位或≤3個連續點位者，則定義為單象限病變；若多點散在或連續病變超過3個點位，則定義為多象限病變。

1.3 隨診 2 年內每3～4 個月隨診1 次。隨診內容包括：常規婦科檢查、B 超、薄層液基細胞學檢查（thinprep cytologic test，TCT）、HPV 檢查，必要時作CT 及MRI 檢查。

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0 統計軟件。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料用頻數和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AIS 和Silva A 型腺癌患者臨床病理特征 62 例患者年齡25～68（44.9±9.2）歲，均為國際婦產科聯合會（federation international of gynecology and obstetric，FIGO）ⅠA 期。AIS 和Silva A 型腺癌患者在病變范圍及象限分布上比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 AIS 和Silva A 型腺癌臨床病理特征比較

2.2 病變殘留組和無殘留組臨床病理特征比較 62例患者均接受宮頸錐切，術后出現病變殘留13 例（病變殘留組），無殘留49 例（無殘留組）。HPV 相關的非破壞性生長的子宮頸腺癌錐切后病變殘留與年齡（＞45 歲）、錐切斷緣陽性、病灶多象限分布、錐切后頸管搔刮陽性等因素有關（均P＜0.05）。而在高危HPV 型別、宮頸錐切方式、病理組織類型、病變范圍、錐切標本斷緣上皮缺失狀態等方面比較，病變殘留組與無殘留組間的差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 宮頸錐切后病變殘留組與無殘留組的臨床病理特征比較

2.3 隨訪及預后 截止2022 年12 月31 日，隨訪時間3～55 個月，中位時間19 個月，隨訪過程中所有患者均未見復發轉移。

3 討論

宮頸腺癌通常與高危型HPV（多為HPV16、18、45型）持續感染有關。由于腺體結構復雜、常見多級分支和隧道，無法精確定位浸潤病灶的起點且難以有效區分早期淺表腺癌和AIS的鏡下形態，常導致診斷重復性差并影響后續治療方案的選擇。因此，2020年WHO女性生殖系統腫瘤分類對HPVA 推薦應用根據腫瘤侵襲模式結合轉移的高危因素進行分級的Silva 分型系統。此分型系統最先由美國M.D.安德森癌癥中心于2013年提出[5]，并被證實較傳統組織學分型有更好的預后判斷價值[6-10]，Silva A 型腺癌在宮頸錐切切緣陰性時可保留子宮體，無需淋巴結清掃及輔助治療。本研究發現Silva A 型腺癌病變范圍和象限分布均顯著大于AIS患者，差異均有統計學意義，提示兩者可能處于非破壞性生長的子宮頸腺癌的不同病變階段，AIS 經歷3～4年可能進展為Silva A 型腺癌，這符合疾病發展遞進的規律。

根據美國婦科腫瘤學會、美國陰道鏡和宮頸病理學會指南的建議，子宮切除術是AIS 首選治療方法[11-12]，但大量回顧性研究提示宮頸錐切術可以代替子宮切除術進行保守治療，其中錐切后陰性切緣使AIS 復發率降低了3%～12%[4，13]。本研究收集的AIS 和Silva A 型腺癌，雖然病變淺表、范圍局限且FIGO 分期皆為ⅠA 期，但多數患者處于40～50 歲的年齡區間并無生育要求，故仍以全子宮切除作為主要治療方式。隨著近年來希望保留生育能力和無子宮切除意愿患者的增多，結合Silva 分型的處理意見及相關文獻報道[14]，對超過2/3 的非破壞性生長的子宮頸腺癌患者免除全子宮切除和（或）淋巴結清掃等過度治療，進一步減輕術后并發癥，提高生活質量。因此，臨床應用宮頸錐切術除滿足患者個性化、精細化治療需求，還應重點關注術后病變殘留的影響因素，以便于分流管理。

本研究中宮頸錐切后病變殘留的影響因素包括年齡（＞45 歲）、宮頸錐切斷緣陽性、病灶多象限分布、錐切后頸管搔刮陽性，這與既往文獻報道一致[4，15-16]。年齡＞45 歲的患者，通常處于圍絕經期，其雌激素水平下降使宮頸鱗柱交界逐漸移至宮頸管內，易造成病變漏診從而引發病程進展；隨著病變的蔓延，勢必造成多點位、多象限病灶分布，這些皆可導致宮頸錐切斷緣和（或）頸管搔刮陽性。

2023 年NCCN 子宮頸癌臨床實踐指南較以往版本[17]對初治保留生育功能的低風險早期子宮頸癌患者的宮頸錐切術陰性切緣要求，從術后病理至少3 mm改為至少1 mm 的陰性距離，這體現出腫瘤手術逐步從“最大可耐受”轉向“最小有效”的精準治療。本研究分別以1 mm 和3 mm 為斷緣截斷值進行比較，結果提示陰性切緣與無病變殘留密切相關，尤其是陰性間距達3 mm 以上者，未見病灶殘留；僅1 例年齡49 歲、錐切病變距斷緣2 mm 的患者在術后查見AIS，橫向比較發生率僅為2.4%（1/42），遠低于間距＜1 mm 的60.0%（12/20），這可能與腺性病變“跳躍性”的生長特點相關[4]，也從側面反映出，對“非初治保留生育功能的宮頸癌患者”行錐切治療時，術后病理至少3 mm 的陰性距離，可更好地減少病變殘留。因此，即便宮頸錐切切緣陰性，也不能忽視術后定期復查TCT 和HPV，這仍是篩查腺性病變復發的最佳手段[18-19]。

相關研究表明，99%的Silva A 型腺癌為Ⅰ期腫瘤且平均隨訪62 個月未見復發或癌癥相關死亡記錄[10]。但也有文獻報道宮頸非破壞性間質浸潤腺癌伴卵巢轉移的病例[20-21]，綜合現有數據發現，其中70.0%（7/10）的宮頸腫瘤為FIGO ⅠB1 期及以上、62.5%（5/8）的宮頸腫瘤病灶最大徑≥15 mm。本研究隨訪數據提示ⅠA 期的非破壞性生長的子宮頸腺癌預后良好，而關聯何種危險因素預測卵巢累犯或轉移的罕見現象，還需收集病例并延長隨訪時間進一步統計分析。

綜上所述，FIGO ⅠA 期的非破壞性生長的子宮頸腺癌行宮頸錐切治療時，若年齡≤45 歲、單象限病變、錐切切緣及頸管搔刮陰性，可定期隨訪；而年齡＞45歲、多象限病變、錐切切緣及頸管搔刮陽性者，若無生育要求，建議全子宮切除；其中病灶范圍廣泛（最大徑≥15 mm）或FIGO ⅠB1 期及以上的患者，隨訪時應關注卵巢的復發轉移情況，以便早期發現異常，及時治療。