基于血常規和頸動脈斑塊構建缺血性腦卒中nomogram風險預測模型*

王益松,趙 沨,張紅珍

(1.安徽理工大學,安徽 淮南 232001;2.安徽理工大學第一附屬醫院)

腦卒中為全球第二大致死性疾病,我國每年因腦卒中導致的病死率高達151/10萬人[1]。缺血性腦卒中的發生往往是由于CAS斑塊在毫無預警的情況下破裂、脫落引發腦供血動脈狹窄或閉塞,最終導致腦組織壞死[2-5]。隨著人們生活水平不斷提高,CIS發病越發常見,一旦發病,往往預后較差,給家庭和社會帶來沉重負擔。目前,臨床主要應用彩色多普勒超聲檢查進行頸動脈內膜中層厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)和CAS斑塊的檢測來篩查和診斷CAS病變[6-8]。但是目前我國超聲醫師緊缺與技術水平不均的現狀,阻礙了此項檢查在預測CAS患者發生缺血性腦卒中篩查中的廣泛應用[9-10]。因此,有必要提出一種簡單實用的風險預測模型,輔助臨床醫生及早預測CAS患者發生CIS的風險概率,不僅可緩解我國頸動脈彩色多普勒超聲檢查的現狀,臨床醫師還可利用此模型早期預測CIS發生的風險概率,采取有針對性的臨床策略改善患者預后,對提高患者生存質量具有重要意義。本研究基于血常規和頸動脈斑塊構建并驗證了一個預測CAS患者發生缺血性腦卒中的nomogram風險預測模型,該模型具有良好的預測度和區分度,對評估CAS患者發生缺血性腦卒中風險具有較高的臨床預測價值。

1 對象與方法

1.1研究對象 本研究收集2021年3月1日至2022年3月1日在上海市第八人民醫院神經內科住院的CAS患者214例。納入標準:(1)年齡≥35歲;(2)經頸動脈彩色多普勒超聲檢查診斷為CAS的住院患者;(3)無任何頸部血管手術史;(4)無嚴重腦血管疾病史。排除標準:(1)合并嚴重的肝、腎、心肺及消化系統疾病;(2)頸動脈內膜剝脫術、頸動脈支架成形術或血管搭橋術等頸部血管手術治療史;(3)患有嚴重腦血管疾病史;(4)各種原因導致頸動脈閉塞;(5)住院信息不全或臨床隨訪資料不全。缺血性腦卒中的診斷結合臨床表現及MRI檢查,符合中華醫學會2018年發布的“中國急性缺血性腦卒中診治指南”中制定的標準[11]。

1.2檢查方法 頸部血管超聲由上海市第六人民醫院(徐匯分院)超聲科完成,嚴格參照中國醫師協會超聲醫師分會的《血管超聲檢查指南》[12]掃查標準進行。使用GE Vivid E9超聲診斷儀,配備L9探頭,頻率為5～12 MHz?；颊呷フ砥脚P,充分暴露頸部,頭后仰偏向對側,檢查患者雙側頸動脈,測量頸動脈內-中膜(imtima-media thickness,IMT)厚度,記錄有無斑塊、斑塊的內部回聲、表面形態、內部構成、測量斑塊大小及頸動脈狹窄率。CAS診斷依據2005美國放射學年會超聲會議公布的CAS超聲標準:IMT厚度>1.0 mm,診斷為增厚;IMT≥1.5 mm,局限性增厚或內中膜增厚大于周邊IMT的50%,并凸向血管腔內,則診斷為斑塊[13-14]。

1.3觀察指標 收集患者的基線資料包括年齡、性別、既往史(吸煙史、高血壓、糖尿病);血常規指標,包括白細胞計數、嗜堿性粒細胞比率、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、嗜酸性粒細胞計數、嗜堿性粒細胞計數、紅細胞平均體積、平均血紅蛋白量、平均血紅蛋白濃度、紅細胞計數、紅細胞分布寬度、RDW-CV、血小板分布寬度、平均血小板體積、血小板壓積、大型血小板比率、血小板計數、血紅蛋白計數、紅細胞壓積、中性粒細胞比率、C-反應蛋白、血清淀粉樣蛋白A、淋巴細胞比率、單核細胞比率、嗜酸性粒細胞比率。超聲影像學數據,包括頸動脈彩超結果。

2 結果

2.1兩組患者基線特征比較 根據缺血性腦卒中診斷標準,將納入的214例CAS患者分為無缺血性腦卒中組和缺血性腦卒中組,其中缺血性腦卒中組118例(患病率55.14%)。經統計學檢驗,兩組間年齡、紅細胞分布寬度、平均血小板體積、大型血小板比率、血小板計數、血清淀粉樣蛋白A和單核細胞比率等指標差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2單因素logistic回歸及Lasso回歸篩選模型預測因子 以組間差異有統計學意義的因素為自變量,以是否發生缺血性腦卒中為因變量進行單因素logistic回歸,篩選出年齡、紅細胞分布寬度、平均血小板體積、大型血小板比率、血小板計數組間差異具有統計學意義(P<0.05)(表2)。將所有變量進一步進行Lasso回歸分析,結果顯示,當最小均方誤差的λ=0.038時,對應模型的變量選擇為紅細胞分布寬度+大型血小板比率+血小板計數+單核細胞比率;當最小距離的標準誤差的λ為0.079時,對應模型的變量選擇為紅細胞分布寬度+大型血小板比率(圖1)。同時,結合臨床工作經驗,考慮到年齡(P=0.001,OR=1.04)的重要臨床意義,因而將其納入模型。

表2 單因素logistic回歸分析

采用極端梯度提升樹(XGBOOST)對所有P<0.05有統計學意義的變量進行變量重要性分析,篩選出相關度較高,排名前六位的變量?？梢钥匆娭匾茸罡叩?個變量(由高到低)分別為:單核細胞比率、紅細胞分布寬度、年齡、大型血小板比率、血小板計數、血清淀粉樣蛋白A(圖2)。利用spearman相關性檢驗分析年齡、紅細胞分布寬度、大型血小板比率、血小板計數這四個變量之間的相互關系,相關性熱圖分析結果顯示年齡與紅細胞分布寬度,大型血小板比率與紅細胞分布寬度之間存在低度相關性(圖3)。因此,最終選擇年齡、紅細胞分布寬度、大型血小板比率、血小板計數作為nomogram模型預測因子。

圖2 影響因素重要性排序

圖3 相關性熱圖分析

2.3nomogram預測模型建立 基于年齡、紅細胞分布寬度、大型血小板比率、血小板計數這四個風險預測因子建立預測CAS患者發生缺血性腦卒中的nomogram風險列線圖模型(圖4)。根據每個變量對應的分值刻度進行相應賦分,將每個變量得分相加即得總評分,根據總評分向下繪制一條垂直線,可得出CAS患者發生缺血性腦卒中的概率。

2.4nomogram預測模型驗證 對nomogram模型進行內部驗證,結果顯示驗證組ROC曲線下面積(AUC)為0.769(圖5)。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗驗證nomogram模型的校準度,模型絕對誤差為0.058(圖6),表明該模型預測概率與實際概率接近一致,提示該預測模型具有良好的區分度和預測度。同時,校準曲線也提示nomogram預測模型的校正能力良好。另外,利用DCA決策曲線評價nomogram風險預測模型的臨床效能,當模型的閾值概率>8%時,采用該nomogram風險預測模型預測CAS患者發生缺血性腦卒中的風險將會獲得更多的臨床實用效益(圖7)。

圖5 ROC曲線

圖6 校準曲線

圖7 DCA驗證曲線

3 討論

目前,nomogram模型已被國內外廣泛應用于重大疾病的風險預測中[15]。nomogram預測模型簡單便捷且準確性高,有助于輔助臨床醫生早期識別CAS患者發生缺血性腦卒中的風險,并采取有針對性的臨床預測策略[16-17]。本研究構建并驗證了CAS患者發生CIS風險的nomogram預測模型,預測模型包含4個預測因子:年齡、紅細胞分布寬度、大型血小板比率、血小板計數。預測模型的AUC為0.769,提示模型的預測水準良好。校準圖顯示了實際診斷與預測診斷之間的良好一致性。DCA曲線提示該模型具有臨床有效性。

年齡(OR=1.04;95%CI:1.02～1.07)是CAS患者發生缺血性腦卒中的重要危險因素。有學者[18-19]研究發現老年患者CIS的發病率和死亡率比年輕患者更高,且預后更差,因此,本研究推薦將年齡作為診斷CAS患者發生缺血性腦卒中的危險預測因子之一。隨著年齡的增長,機體各器官組織機能逐漸衰退;與此同時,隨著CAS患者病程延長,頸部血管內皮細胞的損傷逐漸加重,CAS斑塊不穩定性增加,CAS患者發生缺血性腦卒中概率增加[20]。本研究同樣證實,隨著年齡增長,CAS患者發生CIS病變的概率也隨之增高,年齡>65歲的CAS患者并發CIS的概率在30%以上,可為診斷CIS提供支持性證據。

紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW))是缺血性腦卒中的主要診斷指標。Feng等[21]研究證實,紅細胞分布寬度是CAS患者CIS發生和發展的獨立危險因素。Mohindra 等[22]發現RDW數值每升高1.6%,發生缺血性腦卒中的風險將增加33%。另外,Wang等[23]同樣證實,紅細胞分布寬度與缺血性腦卒中存在顯著的相關性,且RDW ≥13.05%的CIS患者預后較差。本研究結果佐證了這些研究,RDW(OR=1.07;95%CI:1.02～1.12)是CAS患者發生缺血性腦卒中的獨立危險因素。

大型血小板比率(platelet-large cell rate,P-LCR)是評估CAS患者發生缺血性腦卒中的常用指標,也是CAS的獨立危險因素[24-25],與缺血性腦卒中的發生發展密切相關[26-29]。P-LCR是反映血小板活化的有效指標。既往有研究者指出,P-LCR在缺血性腦卒中的病程進展中發揮著重要作用,P-LCR對凝血酶和膠原具有較強的聚集反應,可釋放更多的生物活性物質如5-羥色胺、B-血栓蛋白等,P-LCR異常的患者更易發生血小板凝集反應形成血栓,進而發生缺血性腦卒中[30-31]。本研究同樣證實了P-LCR(OR=1.05;95%CI:1.01～1.08)是CAS患者發生CIS的獨立風險預測因子,與上述研究學者觀點一致。

血小板計數(platelet count,PLT)是評估CAS患者發生缺血性腦卒中的基本衡量指標。血小板具有黏附、釋放和聚集的生理功能,其在動脈粥樣硬化腦血栓形成的病理過程中發揮著重要作用[32]。Zhu等[33]研究顯示,PLT正常的患者CAS發生率明顯較低,且發展為缺血性腦卒中的風險也較低。本研究結果與上述觀點一致,PLT(OR=1.03;95%CI:1.01～1.06)是CAS患者發生缺血性腦卒中的獨立風險預測因子。

在本研究中,我們比較了多個潛在的影響因素來探討其與缺血性腦卒中之間的相關性。首先,我們發現頸動脈內膜中層厚度與缺血性腦卒中之間呈現出顯著的正相關關系,內膜中層厚度越大,缺血性腦卒中發生的風險越高。這一結果也與先前的研究成果相符合。內膜中層厚度是頸動脈粥樣硬化的重要指標,可以理解為頸動脈粥樣硬化會導致內膜中層厚度的增加,這也是導致腦卒中的重要因素之一。其次,我們發現高血壓也是另一個與缺血性腦卒中顯著相關的因素。高血壓會導致頸動脈粥樣硬化,增加血栓和栓子形成的風險,因此與缺血性腦卒中相關性較高。除此之外,吸煙史和糖尿病也被發現是缺血性腦卒中的獨立風險因素。吸煙可以導致動脈粥樣硬化,并增加血栓形成的風險,而糖尿病則會導致血糖水平失控,引發炎癥和血管損傷,增加血栓形成和缺血性腦卒中發生的風險。在本研究中,我們并未發現性別、體質量指數和飲酒史與缺血性腦卒中之間的顯著相關性。這雖然不意味著這些因素不會增加缺血性腦卒中發生的風險,但其對腦卒中風險的影響相對較小,而不足以作為預測缺血性腦卒中的重要指標?？偟膩碚f,在制定缺血性腦卒中預防策略時,我們需要重點關注那些已被證明對缺血性腦卒中風險有重要影響的因素,如頸動脈內膜中層厚度、高血壓、吸煙史和糖尿病等,依此制訂預防措施可以大幅降低缺血性腦卒中的發生率。

本研究主要基于常見的血常規指標構建了一個包含年齡、紅細胞分布寬度、大型血小板比率、血小板計數等4個預測變量的nomogram預測模型,ROC曲線、校準曲線和DCA曲線均顯示該模型具有良好的預測性能,可為臨床醫生預測缺血性腦卒中提供診療決策,從而采取有針對性、個性化的干預措施來預防CAS患者缺血性腦卒中的發生發展。然而,本研究尚存在一些局限性。首先,本研究是一項回顧性臨床研究,且樣本量較小,結果的可信度需進一步驗證,尤其需要其他不同地區、不同種族人群的多中心、大樣本的數據,通過外部驗證來檢驗該nomogram模型的預測效能。其次,本研究的危險因素納入不全,其他更多的臨床指標與CIS風險發生密切相關,如飲食、運動和同型半胱氨酸等其他指標。在下一步的研究中,我們將繼續擴大樣本量,并收集更多的相關變量指標,篩選出更精準的缺血性腦卒中預測因子納入模型,進一步優化提升模型的準確性和預測性。