腸易激綜合征及其亞型與膽囊結石的相關性分析

王廣祥，董昌昊，李超，冼銳，崔立紅*

1南方醫科大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510280；2解放軍總醫院第一醫學中心消化內科，北京 100853

膽囊結石是由于膽汁中膽固醇或膽紅素異常升高而產生的結石，是臨床上較為常見的一種膽囊疾病，全球患病率為10%～20%[1]。膽囊結石可導致嚴重的、可能危及生命的并發癥，如急性膽囊炎、急性膽管炎及膽源性胰腺炎等。膽囊結石還與糖尿病、高血壓、心血管疾病、胃腸道腫瘤等常見慢性病的發病率及病死率增高有關[2-7]。腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種腦腸軸異常疾病，主要表現為慢性腹痛伴腸功能紊亂[8-9]，是常見的功能性腸病之一[10-11]。國外已有研究探討IBS與膽囊結石的關系[12-14]，而國內關于IBS與膽囊結石之間關系的報道較少。膽囊結石與IBS 有共同的危險因素，如高脂飲食、遺傳因素、女性、腸道菌群紊亂等[15-17]。是上述危險因素共同導致了二者的發生，還是IBS 促進了膽囊結石的發生，目前尚存在爭議。本研究通過超聲檢查的方法診斷膽囊結石，并探討IBS與膽囊結石之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019 年1 月1 日-2023 年3 月31 日于解放軍總醫院第六醫學中心消化內科就診的患者556 例，其中IBS 組161 例，非IBS 組395 例。IBS 診斷依據2016 年羅馬Ⅳ診斷標準：診斷前至少出現癥狀6個月，近3個月內腹痛頻率至少為1周出現1 次，且腹痛與以下兩種或兩種以上癥狀有關：(1)排便；(2)排便頻率改變；(3)大便性狀改變。納入標準：(1)年齡18 歲以上；(2)臨床資料完整；(3)結腸鏡檢查未見器質性病變。排除標準：(1)合并消化道器質性病變如腫瘤、炎癥性腸病等；(2)合并其他可引起胃腸功能異常的器質性疾病，如糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病、慢性肝病、神經系統疾病等；(3)合并其他可引起膽囊結石的腸道疾病及膽道感染等；(4)2 周內曾使用任意解痙藥、促胃腸動力藥、止痛藥、抗生素、抗抑郁藥、非甾體抗炎藥，或3個月內曾服用糖皮質激素、免疫抑制劑、膽汁酸螯合劑等；(5)嚴重心、肝、腎及代謝性疾病或既往有腹部外傷及手術史；(6)近期出現體重減輕、黑便、貧血等其他報警癥狀；(7)不能表達主觀不適癥狀或合并嚴重精神疾??；(8)妊娠及哺乳期；(9)未按規定進行飲食準備或不能配合完成其他檢查。

1.2 研究方法 由專業醫師對研究對象進行問卷調查及體格檢查，獲取其性別、年齡、身高、體重、血壓、吸煙史及飲酒史等資料，并計算體重指數(BMI)。采集隔夜空腹8～10 h的靜脈血標本，檢測空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽汁酸(TBA)、直接膽紅素(DBIL)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、谷氨酰胺轉肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、血清總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)水平?；颊呖崭?2 h，取仰臥位或左側臥位，由超聲醫師使用彩色多普勒超聲診斷儀掃查膽囊內有無結石。根據Bristol 糞便性狀量表，將Bristol 1 型、2 型占排便量＞25%且Bristol 6型、7型占排便量＜25%的IBS 患者歸為便秘型IBS；將Bristol 1型、2型占排便量＜25%且Bristol 6型、7型占排便量＞25%的IBS患者歸為腹瀉型IBS。根據2021年WHO 的年齡分期標準將入組患者分為以下3 組：20～44 歲為青年組，45～59 歲為中年組，60～83 歲為老年組。根據BMI 將入組患者分為以下4 類：偏瘦(BMI＜18.5 kg/m2)，正常(BMI為18.5～24.9 kg/m2)，超重(BMI為25.0～29.9 kg/m2)，肥胖(BMI≥30.0 kg/m2)。

1.3 統計學處理 采用SPSS 24.0 軟件進行統計分析。計量資料以±s 表示，兩組間比較采用t 檢驗，計數資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；采用二元logistic回歸分析膽囊結石的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 本組556 例患者年齡20～83(52.9±11.4)歲；其中男278 例(50.0%)，女278 例(50.0%)；青年組130 例(23.4%)，中年組250 例(45.0%)，老年組176例(31.7%)；BMI為(23.33±2.81) kg/m2；偏瘦24例(4.3%)，正常377 例(67.8%)，超重150 例(27.0%)，肥胖5 例(0.9%)；有慢性吸煙史102 例(18.3%)；有長期 飲 酒 史 103 例(18.5%)； 收 縮 壓(124.93±11.34) mmHg，舒張壓(74.80±8.78) mmHg。合并膽囊結石90 例(16.2%)，其中泥沙樣結石9 例(1.6%)，充滿型結石6例(1.1%)，單純型膽囊結石75例(13.5%)。膽囊單發結石26 例(4.7%)，多發結石64 例(11.5%)；結 石 大 小(1.38±0.39) cm。FPG(5.22±0.62) mmol/L，TC(4.98±1.12) mmol/L， TG(1.39±0.88) mmol/L，HDL-C(1.37±0.35) mmol/L，LDL-C(2.73±0.79) mmol/L，TBA(4.35±3.82) μmol/L，TP(68.21±6.09) g/L，ALB(41.53±7.98) g/L， PA(260.51±66.33) mg/L， DBIL(2.57±1.61) μmol/L， ALT(20.5±14.75) U/L， AST(21.78±12.46) U/L， GGT(27.89±29.10) U/L， ALP(70.52±21.08) U/L。

2.2 IBS 組與非IBS 組臨床資料及實驗室指標比較IBS 組BMI、血TBA、TC 水平及吸煙、膽囊結石比例高于非IBS 組，差異有統計學意義(P＜0.05)。兩組性別、年齡、飲酒史、SBP、DBP、FPG、TG、HDL-C、 LDL-C、 TP、 ALB、 PA、 DBIL、 ALT、AST、GGT、ALP差異均無統計學意義(P＞0.05，表1)。

表1 IBS組與非IBS組患者臨床特征及實驗室指標比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics and laboratory indexes between IBS group and non-IBS group

2.3 IBS 組與非IBS 組膽囊結石特征比較 IBS 組中泥沙樣結石及單純型膽囊結石比例高于非IBS 組，差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組單發或多發結石比例、充滿型結石比例及結石大小差異均無統計學意義(P＞0.05，表2)。

表2 IBS組與非IBS組患者膽囊結石特征比較Tab.2 Comparison of gallbladder stone characteristics between IBS group and non-IBS group

2.4 單因素logistic回歸分析膽囊結石的影響因素以是否有膽囊結石為因變量，以年齡、性別、吸煙史、飲酒史、BMI、SBP、DBP、FPG、TC、TG、HDL-C、 LDL-C、 TBA、 TP、 ALB、 PA、 DBIL、ALT、AST、GGT、ALP、IBS 為自變量進行單因素logistic 回歸分析，結果顯示，年齡、BMI、TC、TBA、DBIL、ALT、AST 及是否罹患IBS 是膽囊結石的影響因素(P＜0.05，表3)。

表3 單因素logistic回歸分析膽囊結石的影響因素Tab.3 Univariate logistic regression analysis on the influencing factors of gallbladder stone

2.5 多因素logistic回歸分析膽囊結石的危險因素以是否有膽囊結石為因變量，將上述單因素logistic回歸分析中P＜0.2 的指標(年齡、收縮壓、BMI、FPG、TC、TBA、TP、ALB、DBIL、ALT、AST、GGT、是否伴有IBS)作為自變量進行多因素logistic回歸分析，結果顯示，年齡、BMI、TBA、TC 水平及合并IBS 是膽囊結石的獨立影響因素(P＜0.05，表4)。

表4 多因素logistic回歸分析膽囊結石的影響因素Tab.4 Multivariate logistic regression analysis on the influencing factors of gallbladder stone

2.6 不同亞型IBS 患者膽囊結石患病率比較 本研究161例IBS患者中，腹瀉型IBS 114例，其中膽囊結石26 例(22.8%)；便秘型IBS 47 例，其中膽囊結石11 例(23.4%)；395 例 非IBS 患 者 中 膽 囊 結 石53 例(13.4%)。腹瀉型IBS組的膽囊結石患病率高于非IBS組，差異有統計學意義(χ2=5.948，P＜0.05)。便秘型IBS 組與非IBS 組的膽囊結石患病率差異無統計學意義(χ2=3.383，P＞0.05)。

3 討 論

膽囊結石是臨床常見疾病之一，可引起膽道并發癥，如膽囊炎及膽源性胰腺炎，與膽管腫瘤的發生亦密切相關。國外研究發現，IBS 患者較非IBS 患者膽囊切除率高[18]，可能反映了IBS 患者罹患膽結石的風險增加[13-14]。目前，國內關于IBS與膽囊結石之間的關系研究甚少，且關于不同亞型IBS 與膽囊結石之間的關系尚不清楚。本研究探討了IBS 與膽囊結石間的關系，結果提示，IBS患者膽囊結石患病率高于非IBS患者。Logistic回歸分析發現，BMI、年齡、TBA、TC 及合并IBS 是膽囊結石的獨立影響因素，可能與IBS患者BMI、TBA及TC水平升高有關。

現在，隨著生活條件逐漸改善，人們的飲食習慣及生活方式也發生了改變，膽囊結石的患病率也在逐漸升高。本研究中膽囊結石患病率為16.2%，與Su 等[19]的報道基本一致。當膽汁中膽固醇穩態受到影響，如肝臟向膽汁中過多地分泌膽固醇導致膽汁過飽和、膽固醇成核/結晶加速、膽囊運動缺陷、腸道膽固醇吸收增加及LITH基因表達，則會促進膽囊結石形成[16]。除了膽固醇代謝異常，膽色素及膽汁酸代謝異常也是膽囊結石發病的基礎[20]。本研究發現，IBS患者膽囊結石的發生率為23.0%，高于非IBS患者的13.4%，且合并IBS 是膽囊結石發生的獨立危險因素，與de Jong 等[12]的報道一致。另外，本研究進一步分析IBS 亞型與膽囊結石之間的關系發現，腹瀉型IBS與膽囊結石相關。關于IBS與膽囊結石之間關聯的生物學機制尚不清楚，目前認為可能與體內膽汁酸、膽固醇等代謝過程異常，肥胖，慢性炎癥，以及腸道菌群失調等有關。

IBS患者的膽囊結石風險增加可能與膽囊收縮功能異常有關，從而不利于膽汁的排泄，更容易發生膽固醇類結石[21]。泥沙樣結石作為臨床中一種較為常見的結石類型，其結石直徑≤3 mm，容易堵塞膽囊管或膽總管引起梗阻性黃疸及膽源性胰腺炎等。本研究中，泥沙樣結石在IBS 組中的患病率較非IBS組高，考慮與IBS 患者膽囊收縮功能異常有關[21-22]。另外，有研究顯示腹瀉型IBS 患者存在肝腸循環障礙導致膽汁酸吸收不良[23]，最后可引起膽汁中膽固醇過飽和及膽囊結石的發生[24]。而腸道中剩余的大量膽汁酸則可進一步溶解DBIL并促進其吸收，從而增加膽囊形成膽色素結石的風險[25]。法尼醇受體(FXR)-成纖維細胞因子19(FGF19)環路是調控膽汁酸合成、轉運并維持其穩態的關鍵信號。Zhao 等[26]發現，腹瀉型IBS 患者存在膽汁酸代謝紊亂可能與其體內的FXR-FGF19 信號降低有關。FXR-FGF19 信號可通過下調腸上皮細胞中膽固醇轉運蛋白(NPC1L1)的表達來抑制腸道對膽固醇的吸收[27]。此外，FXR信號可通過調節膽汁酸的疏水性來促進膽固醇的排泄，從而抑制膽固醇結石的形成[28]，并減少膽固醇晶體沉淀[28]。因此，腹瀉型IBS患者體內FXR-FGF19信號下調通過影響膽汁酸、膽固醇及膽色素代謝而影響膽囊結石形成。Bergheim 等[29]研究發現，膽囊結石患者回腸末端頂端鈉離子依賴性膽汁酸轉運蛋白(ASBT)及回腸脂質結合蛋白(ILBP)表達減少，導致膽汁酸重吸收減少及糞便中初級膽汁酸含量增加。腸道中初級膽汁酸的總量增加會導致患者的結腸傳輸加快進而引起腹瀉癥狀，從而參與IBS 的發病[30-31]。有研究表明IBS患者血清及糞便中的初級膽汁酸水平與腹痛癥狀呈正相關[32]。因此，膽囊結石患者也可能通過引起膽汁酸代謝紊亂在IBS 的發病中發揮重要作用。

腹瀉型IBS 患者膽囊結石的發生還可能與腸道菌群失調及腸黏膜炎癥有關。膽囊結石患者的糞便微生物組成與健康對照組有顯著差異，其中膽囊結石患者的7α脫羥基細菌較健康人增加，而該細菌屬于梭狀芽孢桿菌屬。此外一項大型臨床研究同樣也發現梭狀芽孢桿菌的豐度在腹瀉型IBS 患者中顯著增加并進一步誘導膽汁酸排泄增加[26,33-34]，從而可能進一步促進膽囊結石的形成。有研究提出，腹瀉型IBS患者體內的免疫系統及局部腸黏膜炎癥反應均被激活，血液中的單核細胞及巨噬細胞產生的促炎細胞因子白細胞介素(IL)-1、IL-8、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α 及IL-17 水平也升高，而抗炎細胞因子IL-10水平降低[35-37]。Liu等[38]研究表明，膽囊結石的發生發展與IL-10、IL-12、IL-13等細胞因子的表達水平升高明顯相關。雖然有研究報道肥胖是膽囊結石的危險因素[16]，但肥胖與IBS 之間的潛在聯系尚未得到很好的界定[39]。本研究發現BMI 升高是膽囊結石的危險因素。Sadik 等[40]發現BMI 與IBS 癥狀的嚴重程度呈正相關。關于肥胖與IBS 之間的關系仍需進一步研究。

綜上所述，IBS 患者的BMI、TC、TBA 水平明顯升高，是膽囊結石發生的獨立危險因素，并且IBS與膽囊結石的發生獨立相關。腹瀉型IBS 患者膽囊結石患病率增高。IBS與膽囊結石間的關系及作用機制還需進一步研究。