臨床試驗過程中妊娠事件分析及應對策略

顧海鷹 GU Hai-ying 沈敏敏 SHEN Min-min 蔣鳳琴 JIANG Feng-qin 王沛 WANG Pei

臨床試驗以人體(患者或健康受試者)為對象的試驗，意在發現或驗證某種試驗藥物的臨床醫學、藥理學以及其他藥效學作用、不良反應，或者試驗藥物吸收、分布、代謝和排泄情況，以確定藥物的療效與安全性的系統試驗[1]。新藥臨床安全性評價是新藥獲益—風險評估的重要基礎[2]，是臨床試驗期間和上市后研究關注的重要問題。妊娠事件是指臨床試驗過程中女性受試者或者男性受試者的伴侶發生妊娠，臨床試驗中妊娠事件的管理是安全性評價的重要一環[3]，因為臨床試驗藥物仍處于探索研究階段，由于沒有相關數據，其對受試者的生殖能力、尚未成型的受精卵、胚胎及未來胎兒的發育可能帶來的影響尚不明確，基于對受試者及其后代的安全性考慮，在試驗過程中和試驗結束后的規定時間內要求受試者采取避孕措施，規避妊娠風險。目前，國內對臨床試驗中妊娠事件預防尚無指南性文件[4]，且臨床試驗中降低妊娠事件發生的相關研究較少。本文擬通過分析本臨床試驗機構發生的2 例妊娠事件，探討臨床試驗中降低妊娠事件發生的策略。

案例介紹及分析

案例1：在一項治療超重和肥胖受試者的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，發生了一例妊娠事件。受試者充分知情后簽署知情同意書，篩選檢查血妊娠人絨毛膜促性腺激素β-HCG，結果為陰性，經篩選成功后隨機入組給藥。15周后，受試者來電告知，在家自測尿妊娠陽性后當天檢測血妊娠人絨毛膜促性腺激素β-HCG392.40mIU/ml，研究醫生告知受試者按照研究方案規定停止試驗用藥并按照試驗方案進行記錄和上報。5 天后受試者行子宮附件B 超檢查，提示：宮內孕?；颊咭鸦?，非計劃內受孕，受試者與研究醫生溝通后出于安全性考慮，行人工流產手術，術中及術后受試者反饋無異常情況發生。受試者健康恢復后完成退出訪視檢查，妊娠事件結束。

案例2：在一項健康人體生物等效性試驗中，受試者簽署知情同意書，篩選檢查血妊娠人絨毛膜促性腺激素β-HCG，結果為陰性，經醫生判斷符合所有入選標準，不符合所有排除標準，確認入選進入試驗。受試者完成第一周期和第二周期試驗后，在第三周期入組檢查時，發現尿妊娠陽性，立即行血妊娠檢測，結果絨毛膜促性腺激素β-HCG 為24430.17 mIU/ml，確認為妊娠事件。研究醫生告知受試者妊娠，根據研究方案規定，受試者自愿退出本次試驗。研究醫生按照試驗方案進行記錄和上報。研究醫生與受試者進行充分交流和溝通，并告知存在妊娠風險，受試者考慮后決定終止妊娠。研究醫生妥善安排受試者完成人工流產手術，并追蹤受試者至健康恢復。

建議

藥物臨床試驗按國際人用藥品注冊技術協調會(the international council for harmonization，ICH)及相關法規要求，如發生妊娠事件，研究者需上報妊娠事件，報告的時限要求同嚴重不良事件報告，并且需要隨訪至妊娠結局(如妊娠終止、分娩)，如在妊娠期間發生胎兒/新生兒先天異?；蚧?、自發性流產、因醫學原因終止妊娠，按照嚴重不良事件(serious adverse event，SAE)進行管理[5]。目前我國法規對妊娠事件報告方式暫無明確要求，一般遵循臨床試驗方案要求來報告，可使用申辦者提供的“妊娠報告表”并按要求進行報告。對于女性受試者發生妊娠后，首先要立即停藥，進行全面檢查，然后依據方案規定記錄、上報、隨訪。對于男性受試者的伴侶發生妊娠后，根據方案規定判斷其是否繼續臨床試驗，但需對其伴侶按照女性受試者發生妊娠的處理方式進行記錄、上報、隨訪。妊娠事件的處理和報告在遵循臨床試驗方案要求的同時要首先考慮受試者的安全。試驗方案規定必須中止妊娠的應在第一時間通知受試者并與其協商中止妊娠事宜。如果沒有必須終止妊娠的科學支持，研究者應充分告知其相關風險后，應由受試者及/或配偶或性伴侶自行選擇繼續妊娠或終止妊娠[6]。如果受試者選擇繼續妊娠，研究者必須對受試者進行密切關注和隨訪，需跟蹤到胎兒出生，并填寫胎兒出生后情況的報告表。

案例1 中知情同意書明確告知受試者在參加研究的整個過程以及最后一次使用研究藥物后12 周(84 天)內要采取有效避孕方法避孕，研究者經過充分知情后，受試者簽署知情同意書參加臨床試驗。受試者清楚試驗的避孕要求，但試驗過程中受試者自認為是肥胖不易受孕體質，未充分意識到妊娠的風險，未按照方案及研究者要求采取避孕措施，導致妊娠事件發生。案例2 中方案入選標準是“在篩選前30 日內未進行無有效避孕措施的性交，并同意在篩選至試驗結束后3 個月內無生育計劃且自愿采取方案規定的有效避孕措施”，受試者在通過集體知情和單獨知情后，簽署知情同意書參加試驗。受試者未能充分理解知情內容，未充分意識到妊娠的風險，未履行相應責任和義務，導致妊娠。在臨床試驗期間妊娠事件不可避免，為了保護受試者權益和安全，加強妊娠管理及預防妊娠事件的發生顯得尤為重要。筆者將從申辦者、研究者、倫理委員會和研究機構四個方面就受試者的安全和權益保護給出相關建議。

1.申辦者。申辦者應在藥物臨床試驗開展前與研究者充分地溝通，通過完善的方案設計和規范的操作流程，最大限度降低因試驗設計不合理或操作不當而產生的風險[7]。臨床試驗方案中要制定完善的妊娠事件管理流程，介紹在開展臨床試驗前期進行的動物試驗的妊娠毒性研究結果，并分析風險。入排標準中明確妊娠相關的所有情況，對妊娠情況的完整描述應當包括以下幾點：妊娠或哺乳、計劃妊娠(或男性受試者計劃配偶懷孕)、入組前7 天妊娠試驗結果為陽性、男女受試者不同意在試驗期間和試驗結束后6 個月內采取有效的避孕措施[8]。方案中規定避孕的起止時間，明確妊娠檢查方式及檢查頻率，明確規定避孕措施，詳細羅列避孕方法和妊娠事件發生后有效的應對措施。知情同意書中有關妊娠信息的告知要點應與臨床試驗方案保持一致。申辦者應當為受試者購買保險，保障受試者的安全和權益，當發生妊娠事件時，能給予受試者相應的補償。

2.研究者。試驗篩選期研究者要對受試者進行詳細的問診，了解受試者的年齡、婚史、生育情況、月經是否規律等，進行綜合分析。鑒于最初的知情過程中尚不能充分收集和了解受試者的個人情況，研究者有必要通過有效的個體化問診來發現和糾正受試者對試驗要求的理解偏差[9]。研究者要重視知情同意過程，注重知情同意告知形式，要遵循完全告知、充分理解、自主選擇的原則。對于女性受試者，知情同意書告知內容多，信息量大，研究者將試驗藥物基本信息、試驗基本流程、入排標準、可能產生的風險和獲益等內容告知受試者的同時，還應進行妊娠告知。妊娠告知應采用“獨立+分散”的告知形式，使受試者對妊娠信息的接收度最大化[10]。對于男性受試者，知情同意時也應告知在試驗期間不得使其配偶妊娠或者進行捐精活動。知情同意時要詳細告知有效的避孕方法，結合受試者自身情況，選擇一種最適合受試者的避孕方式。妊娠告知不僅應當在知情同意時告知，隨訪期間也要進行妊娠檢查告知，要貫穿整個臨床試驗過程。研究者要注重受試者宣教，受試者宣教僅靠知情同意時遠遠不夠，充分知情后，還需持續、反復進行受試者宣教，保證受試者良好的依從性，從而保障受試者安全和權益。

3.倫理委員會。倫理審查是一個過程，嚴格把關，應落實在包括形式審查、主審委員審查、會議審查、跟蹤審查在內的倫理審查各個環節上[11]。倫理審查貫穿臨床試驗的全過程，試驗啟動前要審查試驗方案和知情同意書，審查妊娠告知內容的完整性。妊娠告知內容是否包括妊娠風險研究、隨訪期間妊娠檢查及相關避孕措施。試驗過程中監督知情同意的過程，是否遵循完全告知、充分理解、自主選擇的原則。完善跟蹤審查制度以全面保障受試者權益，跟蹤審查是倫理審查工作中不可或缺的環節，對于妊娠事件，跟蹤審查的現實意義更加重大。在倫理委員會成立專管部門，可負責試驗中妊娠的相關監管工作，其職責包括試驗方案中女性受試者特殊權利的倫理審查及保護、判斷孕婦的參加是否會對胎兒或哺育嬰兒造成風險、發生妊娠或意外的處理規程的制定及補償措施的把控[12]。臨床試驗中積極監管妊娠事件的預防及后續處理工作，以便更好地保護受試者權益和安全。

4.研究機構。加強對研究醫生的培訓，強調充分知情的關注點[13]，知情時通俗易懂地向受試者說明臨床試驗用藥品對于生殖、胚胎及胎兒發育可能存在的風險。制定妊娠管理的相應制度和標準操作流程(standard operating procedure，SOP)，比如試驗期間妊娠事件預防SOP、試驗期間妊娠事件處理和上報SOP 等，明確妊娠事件預防方案，規范妊娠事件的處理和上報流程。在臨床試驗過程中加強機構層面對項目的監督和質控，做到事前預防、事中監管、事后可溯[14]，切實保護受試者的權益。

結論

在臨床試驗過程中，目前沒有任何一種簡單方法能夠一勞永逸地避免妊娠事件的發生。申辦者、研究者、倫理委員會和研究機構都有必要提高對妊娠事件的敏感性，主動學習和了解國際上的先進經驗，不斷改善試驗方案設計、給受試者購買保險、加強受試者知情和宣教、加強倫理啟動前審查及跟蹤審查、加強對研究醫生的培訓等各個環節，提高臨床研究水平，降低妊娠事件的發生率，減少妊娠事件對試驗各方帶來的風險，增加對受試者權益和安全的保護。