新型冠狀病毒感染并廣泛耐藥鮑曼不動桿菌重癥肺炎31 例臨床療效與結局分析

鄒曉蕾，楊 旭，趙 艷，范 春

（山東省青島市市立醫院，山東青島 266011）

鮑曼不動桿菌（AB菌）為嚴重院內感染的常見條件致病菌，其強大的遺傳可塑性，導致獲得抗菌藥物耐藥性特征的能力強，臨床治療難度大。廣泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB）是指僅對1～2 種有潛在抗不動桿菌活性的抗菌藥物（主要為替加環素和/或多黏菌素）敏感的菌株［1］，目前已成為呼吸機相關性肺炎最常見的致病菌，導致患者重癥監護病房病死率顯著升高［2］。為此，本研究中分析了我院2022 年12 月至2023 年2 月收治的新型冠狀病毒感染并XDRAB 重癥肺炎患者的抗菌方案、臨床療效、臨床結局，以期為臨床合理使用抗菌藥物，進一步優化XDRAB 肺部感染診療策略提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例收集與分組

選取我院2022 年12 月至2023 年2 月確診為新型冠狀病毒感染（參照《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》，以新型冠狀病毒核酸檢測結果陽性為確診的首要標準［3］）合并XDRAB 重癥肺炎（AB 菌肺部感染診斷標準參照《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》［1］）的患者31例。藥敏試驗結果：鮑曼不動桿菌，對多黏菌素敏感［最低抑菌濃度（MIC）≤2 mg/L］，對替加環素敏感（MIC≤2 mg/L）、中介（MIC＞2～≤8 mg/L）或耐藥（MIC＞8 mg/ L），對其他藥物（包括碳青霉烯類）均耐藥（如美羅培南/亞胺培南MIC≥16 mg/L）。按治療方案的不同分為多黏菌素組（15 例）、非多黏菌素組（12例）、未治療組（4例）。

1.2 方法

多黏菌素組治療方案以注射用硫酸多黏菌素B（上海上藥第一生化藥業有限公司，批號為2205803，規格為每支50 mg）或注射用硫酸黏菌素（上海上藥新亞藥業有限公司，批號為44527802，規格為每支50 萬U）為主，同時聯合其他藥物治療；非多黏菌素組治療方案包括注射用替加環素（浙江海正藥業股份有限公司，批號為20221055，規格為每支50 mg），注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，批號為8144715，含頭孢哌酮∶舒巴坦= 2∶1），注射用舒巴坦鈉（華北制藥股份有限公司，批號為f2033301，規格為每支0.5 g），注射用美羅培南（日本住友制藥公司，批號為202207104，規格為每支0.5 g），注射用亞胺培南西司他丁鈉（杭州默沙東制藥有限公司，批號為w021572，規格為每支0.5 g）及注射用甲苯磺酸奧馬環素（浙江海正藥業股份有限公司，批號為6220802，規格為每支0.1 g）任一藥物或聯合用藥；療程不短于2 d。未治療組治療方案為不包括以上兩組任一藥物的其他藥物治療（即未針對鮑曼不動桿菌治療）。僅多黏菌素組部分危重患者有臨床藥師參與救治。

1.3 細菌鑒定與藥敏試驗

細菌按《下呼吸道感染細菌培養操作指南》要求培養；血培養使用血培養儀；使用全自動微生物鑒定及藥敏分析系統和BRUKER 基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜儀進行細菌鑒定；藥敏試驗，分離鑒定菌株，配置混懸液，采用儀器法、KB 法、E 試驗法、微量肉湯法等檢測抗菌藥MIC。結果判定按美國臨床和實驗室標準化研究所（CLSI）M100標準（2020）執行。

1.4 觀察指標與療效評價

記錄納入患者的一般資料，包括性別、年齡、基礎疾病、是否需行持續腎臟替代治療（CRRT）或體外膜肺氧合（ECMO）、是否合并休克及抗菌治療方案、臨床療效、臨床結局等。療效評價［4］：有效為癥狀、體征、實驗室檢查、影像學檢查出現部分或明顯好轉，或恢復正常，無效為病情未改善，甚至加重。

1.5 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析。計量資料符合正態分布的以±s表示，行t檢驗；反之以M（min，max）表示，行秩和檢驗。計數資料以率（%）表示，采用Fisher 確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

31 例患者中，男21 例、女10 例，年齡63～96 歲，中位年齡82歲，以未治療組為參照，多黏菌素組與非多黏菌素組患者的臨床特征比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1（Z值、P值均為多黏菌素組與非多黏菌素組的比較結果）。

表1 3組患者臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics among the three groups

臨床療效及結局見表2。多黏菌素組與非多黏菌素組患者的總有效率為22.22%（6/27）；未治療組及治療無效患者均于確診30 d 內死亡，30 d 死亡率為80.65%（25/31）。臨床藥師應邀參與治療率及其有效率分別為40.00%（6/15）和33.33%（2/6）。臨床治療有效病例及其治療情況見表3（且臨床藥師參與治療病例1和病例2；q8 h為每8 h 1次，q12 h為每12 h1次）。

表2 兩組患者臨床療效與30 d死亡情況比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy and 30 - day mortality between the two groups［case（%）］

3 討論

AB 菌為院內感染的主要條件致病菌之一，分離率和耐藥率均呈逐年升高趨勢，感染患者病死率較高，現已有多國多藥耐藥菌株暴發的相關報道［5-6］。2022 年，中國細菌耐藥監測網監測結果顯示，AB 菌在主要臨床分離菌種分布中排名第5、占7.5%，在主要臨床分離革蘭陰性桿菌中排名第4、占11.3%；不動桿菌屬僅對黏菌素、多黏菌素B、替加環素仍保有較高的敏感性（耐藥率分別為1.6%，2.3%，2.2%），對頭孢哌酮舒巴坦耐藥率達52.1%，對碳青霉烯類亞胺培南、美羅培南耐藥率分別為65.8%，66.6%，其中AB 菌對亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別為71.2%和71.9%。一項來自印度醫院的研究顯示，AB 菌占整個醫院所有革蘭陰性菌的9.4%，占重癥監護室（ICU）的22.6%［7］；ICU 死亡率為45.6%～60.9%，由XDRAB 引起的呼吸機相關性肺炎死亡率高達84.3%［8-9］。

本調研結果表明，新型冠狀病毒感染合并XDRAB重癥肺炎的嚴重性和高致死性遠遠超出一般認知。其中，多黏菌素組治療有效率為26.67%，非多黏菌素組為 16.67%，大幅低于既往報道的 42.9%～77.2%［10-13］。分析原因，與目前針對XDRAB 肺炎可選的藥物有限且有效率不高密切相關。目前臨床對XDRAB感染仍缺乏有效的治療措施。多黏菌素類、替加環素、舒巴坦鈉及舒巴坦鈉復方制劑是目前治療XDRAB 的主流藥物［1］，但均有不足。替加環素在肺部組織濃度較低，且近年來XDRAB 對替加環素的MIC逐漸升高，進一步弱化了替加環素的效力，為保證臨床療效勢必要加大替加環素給藥劑量。替加環素治療XDRAB肺部感染時予100 mg、靜脈滴注、12 h 1 次的方案已常態化，短期（＜1 周）應用安全性尚可，但隨著療程的進一步延長，替加環素的肝毒性和對凝血的影響（會降低纖維蛋白原水平［14］）逐漸明顯。尤其是重癥患者，極易合并多臟器損傷，一旦出現凝血異常，很可能致命。亦有研究顯示，以替加環素為基礎的治療與較高的耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌（CRAB）肺炎ICU死亡率和治療失敗相關［15］。本研究中所用硫酸多黏菌素B 和硫酸黏菌素體外抗菌活性相似，在肺部組織濃度均較低，單純全身給藥臨床療效弱于聯合局部霧化治療［16］，但如果加大全身給藥劑量又會增加這類藥物的腎毒性，因此，多黏菌素類藥物雖然MIC＜0.5 mg/ L，但由于有效劑量不足，也可能進一步導致XDRAB 肺炎的高死亡率。為進一步優化治療，建議使用多黏菌素類藥物時盡可能開展穩態血藥濃度及其平均藥-時曲線下面積（AUC）監測。2019年，多黏菌素國際指南共識根據小鼠感染模型中的藥物代謝動力學/藥物效應動力學（PK/PD）靶值數據推薦黏菌素的穩態平均AUC達50 mg·h/ L，相當于穩態平均血藥濃度達2 mg/L；推薦多黏菌素B 24 h 穩態AUC為50～100 mg·h/L，相當于24 h 穩態平均血藥濃度為2～4 mg/L［17］。另有研究顯示，在血流感染48 h內采用多黏菌素B（MIC≤2 mg/L）為基礎的聯合治療可顯著提高細菌清除率，降低病死率［18］；對于接受CRRT治療的患者，多黏菌素B劑量≥200 mg/d可降低30 d 病死率［19］；多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDRAB）菌血癥或肺炎的重癥患者治療失敗的因素包括多黏菌素B劑量?。?5 000 U/（kg·d）］、療程短、未聯合舒巴坦等［20］。因此，建議多黏菌素早期、足量、聯合（用藥）、足療程應用，肺部感染者可采用霧化吸入方式給藥［21］。

另外，本次回顧性分析的有效病例中，舒巴坦類藥物主要使用的是頭孢哌酮舒巴坦，按常規用量（3 g，8 h 1 次）計算，舒巴坦日最大用量為3 g，參照共識推薦，治療XDRAB 時舒巴坦用量6～8 g/ d［1］，國外甚至用到9～12 g/d［22］，本研究中病例舒巴坦類有效劑量遠未達到，導致臨床有效率降低。調查中也發現，雖然所有患者已診斷為XDRAB 肺炎，很多病例初始治療均選擇了碳青霉烯類或頭孢哌酮舒巴坦單藥治療，這些無效治療，可能導致XDRAB 肺炎患者錯過了最佳治療時機，也大幅增加了死亡風險。另外，因XDRAB 肺炎進展太快，本次調查中有4例尚未進行針對性治療，便已死亡。

本次調查中的6例有效病例，臨床藥師參與了其中2 例的治療，通過與臨床醫師共同制訂治療方案挽救了患者的生命，且臨床藥師參與治療仍失敗的4例存在混雜因素（如申請藥學會診不及時、未嚴格執行會診建議等），導致了結果偏倚?？梢?，臨床藥師在抗感染治療多學科團隊中作用越來越大，這也充分體現出臨床藥師的專業優勢，也得到了臨床的廣泛認可。

綜上所述，新型冠狀病毒感染合并XDRAB 重癥肺炎臨床治愈率低，死亡率高，臨床治療需要更準確地把握抗菌治療時機和更規范地開展藥物治療，準確鑒別病原菌感染與定植，參照藥物敏感試驗結果，結合患者病情的嚴重程度、病理生理狀況和藥物的作用特點，盡早、聯合（用藥）、足量、足療程應用有效抗菌藥物，且臨床藥師參與治療可能帶來更多的臨床獲益。