臨床藥師參與1 例替雷利珠單抗致中毒性表皮壞死松解癥治療實踐*

李 楊，盧少歡，馮紫薇，蒙光義

（廣西壯族自治區玉林市第一人民醫院，廣西玉林 537000）

替雷利珠單抗為新型人源化免疫球蛋白G 亞型4單克隆抗體，具有區別于其他程序性死亡受體- 1（PD - 1）抑制劑的特有結合表位，可通過改造Fc 段而避免抗體依賴細胞介導的細胞吞噬作用，具有明確的抗腫瘤活性［1］。該藥于2019 年上市，獲批適應證包括霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌等［2］，但其不良反應會降低患者的治療依從性，甚至導致死亡。本研究中就臨床藥師參與的1例替雷利珠單抗治療非小細胞肺癌致中毒性表皮壞死松解癥（TEN）的病例進行分析，以期為替雷利珠單抗的臨床安全使用提供參考?，F報道如下。

1 臨床資料

患者，女，64 歲，體質量50 kg。2023 年1 月4 日以“診斷左肺癌4 月余，反復發熱咳嗽3 d”收入我院?；颊?022 年8 月確診非小細胞肺癌（中分化腺癌，非特指型），腫瘤分期Ⅳb 期（T4N2M1），基因檢測提示敏感驅動基因陰性，程序性死亡配體-1（PD-L1）表達陽性，腫瘤細胞陽性比例分數18%；11月開始第1次抗腫瘤治療，具體方案：培美曲塞650 mg + 洛鉑65 mg + 替雷利珠單抗200 mg，每3 周為1 個療程。首次治療過程中及治療后均無特殊不適；12 月25 日按原方案開始第2 次抗腫瘤治療，治療過程中無特殊不適。否認高血壓、糖尿病等病史，否認其他外傷及手術史，其余系統回顧無特殊，既往用藥無特殊。

入院體格檢查示，體溫38.5 ℃，呼吸頻率20次/分，心率100 次/ 分，血壓129 / 72 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa）；精神狀態差；全身皮膚黃染，軀干絕大部分表皮剝脫，伴水皰形成，疼痛明顯［疼痛程度數字評估法（NRS）評分5 分］；伴咳嗽咳痰、氣促等癥狀。輔助檢查，肺部影像示左肺呈肺癌治療后改變，其余無特殊。實驗室檢查提示存在骨髓抑制（白細胞計數2.57×109/L，血紅蛋白77 g/L，血小板計數33×109/L），電解質紊亂（鉀離子3.41 mmol / L，鈉離子119.9mmol/L，氯離子95.7mmol/L，鈣離子1.88mmol/L），以及肝腎功能不全（血肌酐125 μmol/ L，總膽紅素87.2 μmol/L，天門冬氨酸氨基轉移酶93 U/L，堿性磷酸酶427 U/L，γ-谷氨?；D移酶635 U/L）。新型冠狀病毒（簡稱新冠病毒）核酸檢測結果呈陽性。

入院診斷：1）藥源性TEN；2）新冠病毒感染。

2 治療經過

結合患者病史及檢查結果，醫師暫?？鼓[瘤治療。針對皮膚癥狀，予甲潑尼龍［40 mg、每日1次（qd）］+維生素C（2 g、qd）+氯化鈣（600 mg、qd）+復方甘草酸苷（80 mg、qd）靜脈滴注及枸地氯雷他定（8.8 mg、qd）+富馬酸酮替芬（1 mg、qd）口服；以苯扎氯銨清潔傷口，并予藻酸鹽輔料3710及磺胺嘧啶銀乳膏外用，每日換藥。針對新冠病毒感染，予布洛芬降溫、抗病毒治療、止咳化痰等對癥處理。針對疼痛，予酒石酸布托啡諾（4 mg）治療，并持續記錄患者的疼痛情況。2023 年1 月6 日，患者疼痛好轉（24 h NRS 評分約3分），但皮膚損傷情況無改善，全身多處皮疹伴水皰形成，累及面積超過全身體表面積的30%，部分破潰伴滲液，患者拒絕病損皮膚活檢；咳嗽咳痰等呼吸道癥狀未明顯改善。經皮膚科醫師及臨床藥師會診后，考慮皮膚損傷無明顯改善可能與激素的劑量不足有關，將甲潑尼龍用量增至100 mg，同時聯合丙種球蛋白400 mg/（kg·d）沖擊治療3 d。由于大劑量的維生素C可促進燒傷患者的傷口愈合，且長期使用激素建議補充鈣劑，故1 月7 日起增加維生素C 及氯化鈣用量。1 月9 日，患者無新發皮疹及水皰，創面滲出明顯減少，囑暫停使用丙種球蛋白，并逐步減少激素用量（見圖1）。1 月16 日，患者皮膚創面愈合上皮化，創面少許黃白色痂皮覆蓋，基底可見少量肉芽形成，疼痛明顯減輕（24 h NRS 評分為1 分），評估治療有效。新冠病毒感染情況，治療1 周后患者體溫正常，咳嗽咳痰癥狀明顯好轉，但新冠病毒核酸檢測結果仍呈陽性。

圖1 患者住院期間TEN主要治療藥物使用情況Fig.1 Main therapeutic drugs for TEN used by the patient during hospitalization

3 討論

3.1 不良反應關聯性分析

該例患者使用替雷利珠單抗聯合培美曲塞、洛鉑治療，出院后3 d 出現發熱、咳嗽咳痰癥狀，同時全身超過30%皮膚剝脫伴黃染，尼氏征陽性。我院各科醫師會診后排除其他疾病原因，考慮可能為藥源性TEN。臨床藥師通過篩選患者的既往用藥，結合藥品說明書及國內外相關文獻，判斷可疑藥物為替雷利珠單抗、培美曲塞、洛鉑。采用諾氏藥物不良反應評估量表［3］評估，結果3種藥物的評分均為2分，判斷為“可能”有關，故采用表皮壞死松解藥物因果關系算法（ALDEN）進一步評估［4］。具體如下。

1）以該例患者開始出現皮疹的當天（2023 年1 月1 日）為線索日，線索日前3 種藥物使用時長均為5～28 d，故均得3分。2）參照藥品說明書及相關文獻，培美曲塞半衰期為3.5 h；洛鉑中游離鉑半衰期為（131±15）min，總鉑半衰期為（6.8 ± 4.3）d；替雷利珠單抗半衰期為（13.3 ± 2.95）d。由于該患者存在肝腎功能異常，故培美曲塞和洛鉑均為-1分，替雷利珠單抗為0分。3）該患者過去未曾使用同一成分或類似藥物且未再度使用相同藥物，故3種藥物均為0分。4）在TEN進展過程中3種藥物均停藥，均為0分。5）結合文獻［5-7］，培美曲塞和洛鉑均為低風險藥物（2 分），替雷利珠單抗為高風險藥物（3 分）。6）由于可疑藥物超過1 種，且3 種藥物前5 項內容的總評分均高于3 分，故此項標準3 種藥物均為-1 分。綜合以上內容，培美曲塞及洛鉑均為3 分，判斷為“可能”有關；替雷利珠單抗為5 分，判斷為“很可能”有關。故將可疑藥物確定為替雷利珠單抗，但不能排除培美曲塞及洛鉑的影響。

3.2 替雷利珠單抗致TEN 的發生機制

PD-1/PD-L1通路通過抑制T淋巴細胞活化，誘導淋巴細胞凋亡，維持自身免疫耐受。在腫瘤微環境中，腫瘤細胞通過過表達PD - L1 與淋巴細胞表面的PD-1 結合，抑制淋巴細胞功能，從而逃避免疫系統的監視和破壞［8］。免疫檢查點抑制劑通過阻斷PD - 1 通路，恢復T淋巴細胞對腫瘤細胞的免疫殺傷功能，從而達到抗腫瘤的作用。但過度激活的免疫系統會導致免疫相關不良反應，可能涉及皮膚等器官。BHARDWAJ等［9］的研究表明，TEN 的發生可能與PD - 1/ PD - L1 抑制劑激活T 淋巴細胞破壞皮膚或黏膜內T 淋巴細胞穩態，引發細胞毒性反應和炎性反應相關。GOLDINGER 等［10］的研究表明，PD - 1/ PD - L1 抑制劑通過阻斷PD - 1/PD-L1 信號傳導通路，可激活人表皮角質形成相關細胞的自身反應性CD8+T 淋巴細胞并增殖。BERNER等［11］對接受納武利尤單抗或帕博利珠單抗引起皮膚毒性的患者進行了皮膚組織活檢，結果表明，皮膚組織中T 淋巴細胞密集浸潤，且受損的皮膚組織和腫瘤細胞具有相同的T 淋巴細胞抗原，該抗原參與激活的T 淋巴細胞亞群（CD8、CD4、γ-干擾素）與皮膚毒性顯著相關。研究表明，TEN 可能是由細胞毒性T淋巴細胞通過人白細胞抗原限制通路啟動的特異性免疫反應，粒溶素及腫瘤壞死因子是參與其中的關鍵介質［12-13］。

3.3 相關文獻分析

根據替雷利珠單抗注射液（國藥準字S20190045）藥品說明書，皮膚毒性是其常見不良反應，發生率約為6.6%，多為皮疹、瘙癢等輕癥不良反應，SJS/TEN 較罕見。SJS/TEN 以水皰及皮膚壞死松解為特征，常累及多個系統，早期皮損涉及軀干上部、四肢近端和面部，主要表現為疼痛性紅色皮疹、暗色丘疹、斑塊及大皰，很快融合成片并迅速進展至表皮壞死松解，繼發感染時可能導致死亡［14］。SJS 的死亡率為10%，TEN 的死亡率達50%［15］。姚雄宇等［16］報道了1 例病例使用替雷利珠單抗治療后全身出現紅斑及丘疹，后累及唇黏膜、右耳后及耳郭，頸背部、臀部等皮膚部分融合壞死的尿路上皮癌病例，通過暫停使用替雷利珠單抗及激素脫敏治療后好轉。劉宏尉等［17］報道了1 例因肺癌使用替雷利珠單抗的患者，3 周免疫治療后出現全身斑片狀皮疹、水皰，部分皰壁剝脫形成潰面，診斷為TEN，予靜脈滴注糖皮質激素，外用爐甘石等治療后皮損痊愈。鄧愛清等［18］報道了1 例肺癌患者，予替雷利珠單抗聯合化學藥物治療后全身出現暗紫色紅斑、水皰，伴有癢痛感，背部表皮壞死、剝脫，伴有大量滲液，經靜脈滴注甲潑尼龍、口服枸地氯雷他定后好轉。

該例患者初始使用糖皮質激素反應欠佳，考慮與劑量不足相關。根據中國臨床腫瘤學會發布的《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南（2023 版）》，治療SJS/TEN時需使用甲潑尼龍1～2 mg/（kg·d），根據該患者的體質量，需達50～100 mg；且免疫球蛋白的使用能提高預后，推薦劑量為1 g/（kg·d），該患者僅使用400 mg/（kg·d），存在劑量不足的問題。對于免疫檢查點抑制劑所致3級或4 級不良反應，糖皮質激素的起始劑量常較高，當達到100 mg/d時，糖皮質激素基因組效應預期達100.00%，更適用于起病急、病情重的免疫反應［19］。

3.4 小結

替雷利珠單抗致TEN 的發病機制仍不明晰，需進一步探索。對于該類上市時間較短的新型抗腫瘤藥物，臨床藥師應重視其藥品不良反應相關檢查評估，對于罕見的、致死率高的不良反應，應做到早發現、早診斷、早干預，提高腫瘤患者的用藥安全性。