替雷利珠單抗免疫相關不良事件研究進展*

盧少歡，李 楊，蒙光義

（廣西壯族自治區玉林市第一人民醫院，廣西玉林 537000）

惡性腫瘤在全球大部分國家的疾病死亡率中排前2 位，而我國惡性腫瘤發病率和死亡率在全球均排第1 位［1］。傳統的手術治療、放射治療（簡稱放療）和化學藥物治療（簡稱化療）對人體正常組織損傷較大，而免疫治療可通過激發人體自身免疫系統殺死惡性腫瘤。替雷利珠單抗屬新型腫瘤免疫治療藥物，為程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑，可通過抑制PD-1 與程序性死亡配體1（PD-L1）的結合，激活T淋巴細胞，利用人體自身的免疫系統產生持續的抗腫瘤效應。一般認為腫瘤免疫治療安全性較高，但免疫相關不良事件（irAE）也時有發生［2］。PD - 1/ PD - L1 抑制劑引起irAE 的機制為，T 淋巴細胞活性減弱導致細胞因子產生增多，以及B淋巴細胞介導下產生了自身免疫抗體［3］。這種炎性反應和免疫過度激活的狀態可發生在特定器官，損害該器官的功能與結構，也可能由于細胞因子的釋放而引發全身非特異性癥狀。替雷利珠單抗現廣泛用于臨床抗腫瘤治療，在關注其有效性的同時，也需重視其安全性。在此，通過檢索中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫及PubMed，Embase，Web of Science 等數據庫（檢索時限自建庫起至2023年4月30日）總結了替雷利珠單抗抗惡性腫瘤治療中irAE 發生情況，以為臨床安全用藥提供參考?，F報道如下。

1 臨床試驗中的安全性概況

1.1 irAE 總體發生情況

替雷利珠單抗在臨床試驗中的irAE 發生率為22.2%～76.7%［4-12］（見表1，表中ESCC 為食管鱗狀細胞癌，G/ GEJ 為胃/ 胃食管交界處，nsq - NSCLC 為非鱗狀非小細胞肺癌，rrHL為復發性/難治性典型霍奇金淋巴瘤，RCT 為隨機對照試驗），多為1 級或2 級［5，7］，未導致治療中斷［13］。常見irAE 多累及皮膚及其相關系統（如皮疹［10］），呼吸系統（如肺炎［6-7］），內分泌系統（如甲狀腺功能減退［7，10-11］或亢進［11］，高血糖［13］），消化系統（如免疫相關性肝損傷［5］、轉氨酶升高［9］、腹瀉［10］）。其他潛在可累及系統還包括泌尿系統（如腎損傷［12］），心血管系統（如免疫相關性心肌?。?］），肌肉骨骼系統（如骨關節炎［12］）等。

表1 替雷利珠單抗在臨床試驗中的irAE發生情況Tab.1 Incidence of irAEs in clinical trials of tislelizumab

1.2 ≥3 級irAE 發生情況

臨床試驗中替雷利珠單抗≥3 級irAE 發生率為7.0%～36.7%［4，9，11，14］。其中XU 等［4］、SHEN 等［9］、SONG等［14］、YE等［11］的研究中分別為36.7%，11%，11.4%，7%。

關于常見≥3級irAE的發生譜，不同的研究有所不同。SHEN 等［9］、WANG 等［6］、FRIEDLANDER 等［5］的研究中較常見的分別為γ-谷氨酰轉移酶水平升高（n=12，4%），天門冬氨酸氨基轉移酶水平升高（n= 8，3.0%）；免疫介導性肝炎（n=2，3.7%），免疫介導性肌炎（n=1，1.9%），橫紋肌溶解（n= 1，1.9%），心肌?。╪= 1，1.9%）；貧血（n=6，12.0%）。

2 個案報道

2.1 皮膚系統

替雷利珠單抗皮膚系統irAE 主要臨床表現為皮炎、結節性紅斑、瘙癢、皮疹、銀屑病、白癜風等［12，14］。不同研究中，皮疹或其他皮膚irAE 發生率分別為14.6%［8］，17.2%［10］，8.6%［15］，多為輕度、中度不良反應，少數研究［14］中發生了3 級皮膚irAE。但替雷利珠單抗皮膚及其系統irAE 的個案報道均為重型，可能有輕度、中度皮膚irAE 發生未受到關注。個案報道中具體的臨床表現有中毒性表皮壞死松解癥［16-17］、大皰性表皮松解癥［18］、剝脫性皮炎［19］、皰疹性天皰瘡［20］、類天皰瘡扁平苔蘚［21］。上述報道中患者的年齡為55～83 歲，男女性別比例1∶1，其中肺癌5 例，宮頸癌1 例。皮膚及其系統irAE 的發生時間在使用替雷利珠單抗第10 天至6 個周期（約18 周）不等。上述嚴重皮膚irAE 個案，在靜脈使用或口服激素和/或免疫球蛋白、抗組胺藥物、外用激素后皮疹均好轉或治愈。部分個案因為激素減量過早出現癥狀反彈，但經激素加量等處理后最終好轉。

2.2 內分泌系統

甲狀腺功能障礙是替雷利珠單抗最常見的內分泌系統irAE［12-14］，嚴重程度為1級或2級［12］；個別研究提及高血糖也是替雷利珠單抗內分泌系統irAE 之一［13］。與上述研究結論不同，真實世界中替雷利珠單抗內分泌系統irAE 個案報道均為腎上腺皮質功能減退癥，共4 例［22-24］，其中肺癌、胃腺癌各2 例。4 例患者中，1 例之前用過EP方案（依托泊苷+順鉑）和EC（依托泊苷+卡鉑）方案，后用替雷利珠單抗7 個療程［22］，3 例明確為替雷利珠聯合化療的治療方案［23-24］。上述報道中，患者年齡58～68歲，均為男性，主要臨床表現為疲勞、乏力、納差、惡心、精神恍惚、食欲減退、體質量減少。腎上腺皮質功能減退癥發生時間在6～13個療程，處理方案均為暫停替雷利珠單抗的治療，靜脈加用糖皮質激素（氫化可的松［22］或甲潑尼龍［23］），其中2例患者加用左旋甲狀腺素治療［24］。以上個案患者腎上腺皮質功能減退的癥狀均改善，好轉后均再次使用含替雷利珠單抗的治療方案。

2.3 消化系統

替雷利珠單抗消化系統irAE 主要為免疫性腸炎，真實世界中有3 例個案報道［25-27］。其中1 例明確不良反應分級為3 級［26］，1 例雖未明確提及分級，但描述腹瀉頻率為每天20～30次［27］，亦可認為達到嚴重的級別。3例患者年齡分別為51歲、61歲、73歲，均為男性肺癌患者，臨床表現均為腹痛、腹瀉，解水樣便。3例個案均為替雷利珠單抗聯合化療過程中出現不良反應，發生時間分別為使用替雷利珠單抗后3～4 個月［25］、最后1 次給藥2 周后［26］、替雷利珠單抗治療4 周期后［27］。3 例個案中1 例靜脈使用激素后好轉［25］；1 例［26］使用激素后好轉，但由于合并巨細胞病毒感染且不排除艱難梭菌所致腸炎，腹瀉反復發作，后加服萬古霉素及更昔洛韋后腹瀉癥狀好轉；另1 例［27］為激素難治型免疫相關性腸炎，患者對糖皮質激素治療反應欠佳，改用阿達木單抗后，腸炎癥狀改善。

2.4 泌尿系統

目前真實世界中的替雷利珠單抗泌尿系統irAE 個案報道共2 例［28-29］，腫瘤類型分別為膀胱尿路上皮癌和肺癌。其中1 例使用替雷利珠單抗治療2 個周期出現免疫相關性腎損傷［28］，另1例在使用替雷利珠單抗聯合化療4個周期，替雷利珠單抗單藥維持治療11個周期后出現腎病綜合征［29］。2例患者年齡分別為78歲和74歲，均為男性，前者不良反應主要表現為血肌酐水平升高，而后者主要表現為疲勞和雙下肢慢性輕度水腫、出現蛋白尿等。前者使用激素后腎功能指標恢復正常［28］；后者主要使用激素，但在治療開始時曾給予1次利妥昔單抗，隨后以激素治療2個月后尿蛋白和血清白蛋白恢復到預期值［29］。

2.5 呼吸系統

在真實世界中替雷利珠單抗呼吸系統irAE 個案報道共4 例，均為免疫相關性肺炎［30-33］。原患腫瘤類型，肺癌3 例，膀胱癌1 例，年齡48～69 歲，均為男性。其中2例明確不良反應分級分別為2級和4級，另外2例未提及分級。免疫相關性肺炎發生時間為使用替雷利珠單抗后1.5～4.5 個月。4 例中有3 例在替雷利珠單抗聯合化療過程中發生，1 例在替雷利珠單抗維持治療時發生。出現上述不良反應后，予暫停替雷利珠單抗，3 例予激素治療，1 例在激素治療期間給予2 次英夫利昔單抗，不良反應均減輕。

2.6 心血管系統及多臟器

在真實世界中替雷利珠單抗心血管系統irAE 個案表現為免疫性心肌炎［34-35］、血管血栓形成［36］及合并心肌炎的多臟器損傷［37-38］?；颊吣挲g分別為66 歲［36-37］、71 歲［34-38］。1 例心肌炎患者無癥狀，僅有實驗室檢查異常如肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白水平升高［34］，2例癥狀表現為胸悶［37］、身體虛弱、咳嗽不斷、肌痛［38］，另外2 例癥狀不詳［35-36］。所患癌種分別為肺癌，胸腺癌、胃癌、輸尿管尿路上皮癌。DENG等［38］報道的心肌炎合并多臟器多功能損傷，患者在替雷利珠單抗治療第1天的下午和晚上即開始有臨床表現，不良反應發生時間最短；其余報道發生時間分別是治療第14天［34］、治療第20天［37］，以及治療1 個周期后［35］。臨床轉歸方面，患者多在激素治療及對癥治療后好轉，其中1例在院治療時免疫性心肌炎癥狀無明顯改善，選擇放棄治療［35］。

3 結語

替雷利珠單抗的irAE 程度多較輕，未導致治療中斷，臨床試驗和個案報道常見irAE 的發生系統相似，臨床癥狀相似。常見的irAE 發生系統包括皮膚系統、呼吸系統、內分泌系統、消化系統、泌尿系統、心血管系統，臨床表現有皮疹、肺炎、甲狀腺功能異常、高血糖、肝功能損傷、腹瀉、腎功能損傷、心肌病等。替雷利珠單抗臨床試驗中的irAE 發生情況不完全一致，體現在總irAE的發生率不同及常見的≥3級irAE的發生譜不同?？赡芘c腫瘤的類型、聯合用藥情況、并發疾病、患者個體差異等因素相關，但其發生的規律和特征尚未完全明確，需進行更廣泛、更深入的安全性研究。

替雷利珠單抗作為新上市的國產新型抗腫瘤藥物，臨床應用時間較短，經驗相對不足。建議臨床醫師嚴格根據適應證用藥，并密切關注用藥安全性，做好用藥監護，保障患者的用藥安全。