Nrf2、LTBP2、PECAM1與NSCLC患者EGFR靶向治療反應性關系及意義

李旭東 朱東全 姚鳳佳

河南省鄭州市第三人民醫院呼吸與危重癥醫學科 450000

非小細胞肺癌(Non-small-cell lung cancer,NSCLC)是全球癌癥死亡的重要病因,有數據[1]顯示,我國2018年肺癌死亡人數超170萬,NSCLC占其80%～85%。手術及放化療為臨床治療NSCLC的傳統方法,但無法達到滿意臨床療效,且治療結束后復發、轉移風險較高[2]。隨著臨床對驅動基因及表皮生長因子受體(EGFR)相關基因突變的深入研究,靶向治療逐漸應用于肺癌治療中,可特異性結合致癌基因位點,精準殺傷腫瘤細胞[3]。但如何有效預測靶向治療效果以精準選擇NSCLC適用人群仍是臨床研究重點。相關研究[4-6]表示,核因子E2相關因子2(Nrf2)、轉化生長因子結合蛋白2(LTBP2)、血小板內皮細胞黏附分子1(PECAM1)在腫瘤進展及預后評估中具有重要意義。本研究擬觀察血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平變化,并探究其與NSCLC患者EGFR靶向治療反應性關系及意義,具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經我院倫理委員會審批通過,選取2021年1月—2023年1月于我院就診的95例NSCLC患者,根據EGFR靶向治療3個月后的治療反應性分為有效組(54例)、無效組(41例)。其中有效組男31例,女23例;年齡39～59(48.26±4.62)歲;腫瘤分期Ⅲ期29例,Ⅳ期25例。無效組男25例,女16例;年齡40～63(50.04±4.98)歲;腫瘤分期Ⅲ期24例,Ⅳ期17例。2組一般資料均衡可比(P>0.05)。

療效評估標準：完全緩解(病灶消失,病理性淋巴結短軸<10mm)、部分緩解(目標病灶直徑總和縮短≥30%)、疾病穩定(目標病灶直徑總和縮短<30%或增長<20%)、疾病進展(目標病灶直徑總和增長≥20%)。完全緩解、部分緩解歸有效組,疾病穩定、疾病進展歸無效組。

1.2 納入與排除標準 (1)納入標準：①符合NSCLC診斷標準[7];②患者及家屬均已簽訂承諾書。(2)排除標準：①非原發性肺癌;②其他惡性腫瘤;③嚴重感染;④造血系統異常;⑤無法配合完成研究;⑥精神異常;⑦肝腎功能衰竭。

1.3 治療方法 所有患者均采用吉非替尼(國藥準字J20180014,AstraZeneca AB)靶向治療,250mg/次,1次/d。采用椎體MRI、胸腹部CT等影像學檢查觀察療效。

1.4 檢測方法 分別于治療前及治療1個月、2個月后抽取患者靜脈血,并做離心處理,獲取血清待檢。采用武漢伊萊瑞特生物提供的酶聯免疫試劑盒檢測血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平。

1.5 觀察指標 (1)比較2組治療前及治療1個月、2個月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平;(2)分析治療1個月、2個月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平與NSCLC患者EGFR靶向治療反應性相關性;(3)分析治療無效的影響因素;(4)分析治療1個月、2個月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平聯合檢測對NSCLC患者EGFR靶向治療效果的預測價值。

2 結果

2.1 2組血清各指標水平比較 治療前,2組血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療1個月、2個月后,無效組血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平均高于有效組(P<0.05)。見表1。

表1 2組血清各指標水平比較

2.2 相關性分析 相關性分析結果顯示,治療1個月、2個月后,血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平與治療反應性均呈負相關(P<0.05)。見表2。

表2 血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平與治療反應性的相關性分析

2.3 偏回歸分析 以NSCLC患者EGFR靶向治療效果為因變量,以治療1個月、2個月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平為自變量,自變量賦值見表3。Logistic回歸分析結果顯示,治療1個月、2個月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平為NSCLC患者EGFR靶向治療效果的影響因素。見表4。

表3 自變量賦值

表4 血清Nrf2、LTBP2、PECAM1對治療效果的偏回歸分析

2.4 ROC分析 以治療無效NSCLC患者為陽性樣本,以治療有效NSCLC患者為陰性樣本繪制ROC曲線。結果顯示,治療1個月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平聯合預測治療無效的AUC為0.761,最佳預測敏感度、特異度分別為85.37%、66.67%;治療2個月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平聯合預測治療無效的AUC為0.816,最佳預測敏感度、特異度分別為92.68%、70.37%。見表5。

表5 血清Nrf2、LTBP2、PECAM1及其聯合預測治療效果的ROC分析

3 討論

靶向治療是醫學領域重大突破,相較于傳統治療,更具選擇性及安全性[8]。但不同NSCLC患者應用靶向治療效果差異較大,因此尋找有效生物學標志物以預測療效,對臨床優化治療方案至關重要。

本研究結果顯示,治療1個月、2個月后無效組血清Nrf2水平均高于有效組,且經相關性分析發現,治療1個月、2個月后血清Nrf2水平與治療反應性呈負相關。分析其原因在于,Nrf2在調控細胞氧化應激方面具有重要作用,其高表達可減輕細胞氧化應激性損傷,當腫瘤發生后,腫瘤細胞可借助Nrf2對細胞的保護作用抵抗有害物質,促使癌細胞增殖分化,進而削弱治療效果[9]。沈宏峰等[10]研究中提及,Nrf2通路促使代謝轉變為有氧糖酵解,誘導細胞增殖,加速腫瘤進展。銀萍等[11]研究發現,Nrf2參與子宮頸癌發生發展,且與組織學分級、淋巴結轉移及預后顯著相關。上述研究均在一定程度上支持本研究結果。

LTBP2參與彈性纖維聚集、細胞黏附等生理過程,與子宮內膜癌、肝癌等實體瘤關系密切[12]。葉亞蘭等[13]研究發現,LTBP2可通過影響磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路,發揮促癌作用,其表達水平與NSCLC惡性程度及轉移密切相關。本研究結果表示,治療1個月、2個月后無效組血清LTBP2水平均高于有效組,且經相關性分析發現,治療1個月、2個月后血清LTBP2水平與治療反應性呈負相關。提示LTBP2表達水平與NSCLC患者預后有關。

劉剛等[14]研究表示,PECAM1可誘導中性粒細胞凝集,促使促炎因子大量分泌,損害肺組織。張磊等[15]研究中提及,PECAM1激活可促使血管基膜降解,誘使基質水介酶及生長因子生成,加速血管新生,進而提高腫瘤轉移、增殖風險。江波等[16]研究發現,PECAM1可影響腫瘤血管新生及淋巴結轉移浸潤,在評估直腸癌化療患者預后不良方面效能較高。本研究結果顯示,治療1個月、2個月后無效組血清PECAM1水平均高于有效組,且經相關性分析發現,治療1個月、2個月后血清PECAM1水平與治療反應性呈負相關。表示PECAM1與NSCLC患者靶向治療后預后關系密切。

本研究還發現,治療1個月、2個月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平為NSCLC患者EGFR靶向治療效果的影響因素?；诖?本研究推測檢測血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平可能有益于臨床預測NSCLC患者靶向治療效果。進一步通過ROC分析發現,治療1個月、2個月后血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平聯合預測治療無效的曲線下面積(AUC)分別為0.761、0.816,高于單一指標預測,具有較高預測效能。因此,臨床應積極檢測NSCLC患者血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平,并根據監測結果及時調整治療方案,改善預后。

綜上所述,血清Nrf2、LTBP2、PECAM1水平與NSCLC患者EGFR靶向治療反應性顯著相關,聯合檢測有利于臨床預測EGFR靶向治療效果,且具有較高預測效能。