針灸治療癌性疼痛的作用機制研究進展

顧媛媛,王 月,王連芝,譚福柱

1.黑龍江中醫藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院,黑龍江 哈爾濱 150040

癌性疼痛簡稱為“癌痛”,是指腫瘤對相關組織和神經浸潤或壓迫所引起的疼痛,晚期癌癥以疼痛為主要癥狀者約占70%,而且有1/3患者為重度疼痛[1-2]。

據不完全統計[3],全球每年新增的惡性腫瘤患者約700萬,給社會和家庭帶來了沉重的負擔。目前,臨床推薦世界衛生組織(WHO)提出的“癌痛三階梯鎮痛治療”,但由于阿片類藥物常引發成癮、耐受和不良反應,臨床實踐仍然存在諸多問題[4-6]。因此,尋找一種治療癌痛的補充替代療法具有重要的臨床意義。

針灸通過局部刺激可達到扶正祛邪、調和臟腑、舒筋活絡和活血鎮痛等多種功效[7],臨床多項研究發現,針灸治療癌痛具有療效確切、操作簡便、不良反應小、無依賴性和成癮性等優點[8-10]。而且有指南提出針灸療法可以作為癌痛的補充替代療法[11]。因此,為了闡明針灸療法治療癌痛的作用機制,本研究進行了如下綜述。

1 針灸對細胞免疫的調節

腫瘤患者普遍存在免疫功能低下,其免疫細胞群水平受到影響[12]。TGF-β調節細胞生長,而分化的TGF-β家族成員調節細胞凋亡;INF-γ是一種免疫調節因子可反應腰痛的細胞免疫和炎癥反應,TGF-β、INF-γ的表達下調會緩解疼痛[13]。溫針灸能改善局部組織的血液循環和代謝,促進自身免疫和修復機制的激活[14];張彩俠等[15]研究表明溫針灸法可下調血液中TGF-β與INF-γ的表達,減輕應激性損傷,減少疼痛反應局部肌群的刺激,其溫針灸鎮痛機制與改善血液免疫系統功能有關。卞鏑等[16]臨床對44例不同程度癌痛患者進行常規嗎啡鎮痛與穴位注射加灸治療,連續治療15 d;結果穴位注射加灸組的白細胞介素-2、β-內啡肽含量治療后高于常規鎮痛組,其中β-EP含量在常規鎮痛組治療后高于治療前,而穴位注射加灸組治療后其含量高于治療前;研究表明穴位注射加灸能調節白細胞介素-2改善淋巴細胞免疫功能,從而促進淋巴細胞的活化和增殖,同時促進β-內啡肽的合成和分泌,即其能通過調節細胞免疫而起癌痛止痛作用。鮑關愛[17]對中重度癌痛患者進行單三階梯止痛法治療和經皮神經電刺激聯合三階梯止痛法治療,連續治療15 d后,結果發現在兩組的細胞免疫功能上,聯用組NK+T細胞有所升高以及活化CD8+高于治療前,實驗表明電針可能通過刺激細胞免疫、影響細胞免疫功能發揮鎮痛作用。

2 針灸對炎癥因子的干預

痛覺傳導通路中傷害性信息的TNF-α、IL-6與IL-1β等多種炎癥因子起重要作用[18]。張濤等[19]將103例癌痛患者隨機分為甲、乙兩組,甲組采用三階梯止痛法的基礎治療,乙組在甲組基礎治療上采用腕踝針治療,其中腕踝針施針以斜刺入皮,體針留至皮膚外1 mm,并留針12 h,1次/d,連續治療10 d,以炎癥因子水平作為指標之一,實驗結果顯示TNF-α、IL-6及IL-1β水平在甲、乙兩組治療后均低于治療前,甲組與乙組比較,乙組的炎癥因子水平更低;實驗表明腕踝針通過下調TNF-α、IL-6及IL-1β水平改善機體炎癥因子水平,具有緩解疼痛作用。Toll樣受體(TLRs)參與炎性成分細胞的激活,并能顯著上調IL-1β、IL-6及COX-2等下游炎性細胞因子,促進炎級聯反應進而引起疼痛[20]。楊長江[21]建立walker 256乳腺癌誘導的大鼠脛骨癌痛模型,用電針進行干預,觀察電針脛骨癌痛大鼠脊髓內TLR9表達;實驗結果電針能顯著降低脛骨炎癥痛大鼠模型脊髓內TLR9的表達,抑制TLR9表達的減少促炎性因子分泌繼而減輕癌痛。陳有國等[22]對108例癌痛患者,根據癌痛程度采用階梯用藥進行基礎治療;另外一組在基礎治療上進行通天灸刺溫陽活血針法和血栓通針穴位注射治療;3種不同的治療方式進行20 d治療周期,對治療前后TNF-α、PGE-2、5-HT、IL-2和鎮痛物質水平進行比較;實驗結果表明通天灸刺溫陽活血針法治療組的各炎癥因子水平下降和鎮痛物質水平改善程度與其余兩組變化具有顯著比較差異有統計學意義。

3 針灸影響相關離子、信號通路的鎮痛機制

3.1 P38MAPK信號傳導通路

P38絲裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)是絲裂原活化蛋白激酶的亞型之一,能被理化應激,致炎癥因子等多種細胞因子被激活,能調控炎癥的發生和發展[23]。有研究表明,針灸通過減弱p38MAPK信號通道的激活,對疼痛有顯著的鎮痛作用[24],龔偉[25]通過建立炎癥痛模型大鼠,使用28號1.5寸毫針進行針刺并接入G-6805Ⅱ型電針,采用疏密波型,頻率為15 Hz,留針20 min;對痛閾、P38MAPK磷酸化水平、NGF和VR1蛋白表達進行檢測,研究結果為電針組大鼠的痛敏下降、P38MAPK磷酸化水平降低、NGF和VR1蛋白表達水平下調,表明電針可能抑制P38MAPK信號傳導通路來進行鎮痛。

3.2 P13K/AKt信號通路

磷酯酰肌醇3-激酶(P13K)在慢性癌痛中發揮作用,蛋白激酶B(Akt)是其下游因子,P13K/AKt信號通路可以對由切口或者炎癥引起的神經損傷、機械性和熱性痛覺過敏[26]。有研究發現,電針可迅速特異性激活P13K/AKt信號通路[27]。鐘雪梅[28]建立骨癌痛-嗎啡耐受大鼠模型后進行分組,其中一組為骨邊刺結合電針治療,并進行21 d內5次檢測,其中對P-AKt、P-JNK1/2及β-arrestin2蛋白相對表達量進行檢測;實驗結果為骨邊刺結合電針治療與其他組比較,P-AKt、P-JNK1/2及β-arrestin2蛋白相對表達均下降,證明骨邊刺結合電針通過抑制P13K/AKt/JNK1/2信號通路對嗎啡耐受骨癌痛大鼠起鎮痛作用。

3.3 NRG1/ErbB2信號通路

神經調節蛋白1/受體酪氨酸激酶(NRG1/ErbB2)信號通路參與神經元、膠質細胞等增殖分化和凋亡過程,其中ErbB2的高表達會促進疼痛[29]。范神棟[30]通過建立大鼠癌痛模型并用電針治療和PD168393注射治療,進行15 d干預,對脊髓背角膠質細胞活化程度、NRG1、ErbB2及P-AKt的蛋白表達進行檢測;實驗結果為電針治療后脊髓背角膠質細胞活化程度、NRG1、ErbB2及P-AKt的蛋白表達等指標均下調,優于注射治療組,結果表明電針可能通過抑制NRG1/ErbB2信號通路減少星形膠質細胞活化,發揮鎮痛效果。

3.4 TRPV1離子通道

辣椒素受體(TRPV1)通道是非選擇性陽離子通道家族的一個亞型,在傷害性初級感覺神經元中表達,能被溫度、質子以及促炎細胞因子激活,與疼痛和炎癥相關[31]。TRPV1通道被激活后造成疼痛感,研究證明該通道抗炎作為癌性疼痛、術后疼痛等多種慢性疼痛的作用靶點,在治療癌痛上成為潛在靶點[32]。Li Y等[33]建立由紫杉醇誘導的周圍神經性疼痛的大鼠模型,其中紫杉醇為化療藥物,周圍神經病變而引起的神經性疼痛為癌痛的一種,在一組大鼠后肢兩個穴位施以2 Hz電針,另外一組大鼠穴位施以針刺但未接通電流,每日進行30 min,并持續14 d,對兩組大鼠的DRGs中TLR4、MyD88和TRPV1的高表達進行檢測;實驗結果為電針組相對于假電針組其紫杉醇誘導TRPV1表達被顯著降低,表明電針抑制TRPV1的表達而發揮鎮痛作用。

4 討論

癌痛因高發病率和難治性嚴重地影響患者的生活質量,針灸治療癌痛因優勢明顯而備受關注,針灸療法具有“多層面、多途徑和多靶點”的作用特點,主要通過中樞和外周兩大機制發揮作用。中樞機制包括谷氨酸、五羥色胺等神經遞質以及離子通道等[34],外周機制包括細胞炎癥因子、細胞趨化因子等[35]。如針灸刺激能下調血液中TGF-β與INF-γ的表達,影響細胞免疫功能從而發揮鎮痛作用;下調TNF-α、IL-6及IL-1β等炎癥因子水平抑制p38MAPK信號通道、NRG1/ErbB2信號通路和TRPV1表達進而治療癌痛。針灸治療癌痛的機制除了以上影響細胞免疫、炎癥因子以及相關信號通路之外,相關研究也證實針灸的止痛機制涉及干預內源性大麻素系統[36]、膠質激活[37]等方面。

目前針灸治療癌痛臨床應用較廣,療效顯著,但其作用機制研究仍處于初步階段,在研究的深度方面存在不足,未來應充分發揮針灸治療癌痛的作用,進一步深入挖掘更深層次的作用機制,從而促進針灸療效所產生的影響,為針灸治療癌痛的臨床應用提供科學依據。