缺血性腦卒中與圍術期神經認知功能障礙相關機制的研究進展

姚雨辰,范 丹

(1.電子科技大學,四川 成都 610002;2.成都市溫江區中醫醫院麻醉科,四川 成都 611100;3.四川省醫學科學院·四川省人民醫院麻醉科,四川 成都 610072)

腦卒中是由腦局部血液循環障礙導致的神經功能缺損綜合征,是近幾十年來影響人類生存質量的主要原因之一[1]。腦卒中可細分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中兩大類,其中缺血性腦卒中占比高達80%,與認知下降、記憶減退、癡呆進展等神經神經功能損傷的聯系更為緊密[2]。圍術期神經認知功能障礙(perioperative neurocognitive dysfunction,PND)包括術前和術后12個月或更長時間發生的神經認知功能改變,包括術后譫妄(postoperative delirium,POD)、神經認知恢復延遲(delayed neurocognitive recovery,DNR)和術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD) 等[3]。隨著世界人口老齡化的進程,圍術期合并卒中的患者逐年增加,此類患者經歷手術的二次打擊后,更易發生PND,嚴重影響患者術后康復和遠期生存質量,給家庭及社會帶來沉重負擔。因此,本文就合并卒中患者與PND的相關機制研究進行綜述,以期為今后的臨床及臨床前PND防治提供參考。

1 圍術期腦卒中與PND關系

1.1 圍術期腦卒中概述美國麻醉與重癥學會將圍術期卒中定義為術中或術后30天內發生的缺血性或出血性卒中[4]。其中缺血性卒中可進一步分為有明確癥狀或病史的“顯性”卒中和無癥狀或病史的“隱匿性”卒中。2013 年美國心臟協會/美國卒中協會將“隱匿性”卒中單獨分類,定義為無神經功能受損或神經癥狀與缺血病灶無關,CT或MRI局灶低密度影、DWI急性異常改變、局部T1/FLAIR低信號T2高信號,單個或多個≥3 mm的皮層或皮層下缺血病灶[5]?！帮@性”卒中因其有明確的神經損傷臨床表現而較易診斷,而隨著現代影像學技術的進步,越來越多“隱匿性”卒中得以被發現。臨床上圍術期“隱匿性”卒中較“顯性”卒中的發生率更高,且與手術類型相關。據統計65歲以上老年人非心臟及大血管手術圍術期“顯性”卒中發生率為0.7%,“隱匿性”卒中發生率高達10%[6]。心血管手術方面,患者圍術期“顯性”卒中發生率為5%,而“隱匿性”卒中發生率更是高達61%[7]。圍術期“隱匿性”卒中并非靜止無害,其進展為“顯性”卒中的風險較正常人高5～10倍,具有極大潛在危害性。

1.2 圍術期腦卒中與PND的相關性大量研究已證實圍術期“顯性”卒中是PND的獨立危險因素,其臨床表現和持續時間與卒中損傷部位和嚴重程度存在相關性[8]。而“隱匿性”卒中與認知功能障礙的關系尚存爭議。Choy等發現心臟手術后“隱匿性”卒中與1個月認知功能障礙無顯著相關性[6],但在主動脈瓣置換術后90天卻更易出現認知下降[9]。在非心臟手術方面,一項多中心、大樣本的隊列研究提示,65歲以上卒中患者在1年的隨訪周期內發生PND的風險增加[7]。由于卒中恢復和再發卒中的雙重作用,使得圍術期卒中表現為動態發展的過程,而目前大多數研究都只在單一時間點對認知功能進行評估,關于卒中后認知軌跡的縱向研究較少,亟需進一步的探索。

2 圍術期腦卒中發生PND的機制

2.1 中樞神經系統炎癥中樞神經系統炎癥是目前二者間機制研究中最熱門的機制假說。2007年,Wan等發現非顱腦手術后大鼠海馬組織中可檢測到腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α和白細胞介素(IL)-6等炎癥因子蛋白表達水平升高[10]。又有研究發現向老年小鼠腹腔注射脂多糖后除引起外周炎癥外,中樞也可檢測到TNF-α等炎癥因子增加,同時伴有明顯認知障礙[11]。這些研究推翻了多年以來認為大腦作為豁免器官不受外周炎癥影響的假說。隨后大量動物實驗發現,卒中引發的缺血缺氧損傷可通過誘導釋放高遷移率族蛋白分子1(HMGB1)和多種細胞炎癥因子激活內源性免疫反應,產生以LPS為代表的應激物質,這些應激物質通過激活Toll 樣受體(TLR-4)通路促進IL-6和TNF-α等炎癥因子釋放引發全身炎癥反應。而海馬因其表達特殊高密度細胞因子而更易受炎癥因子影響。TNF-α異常表達可抑制神經元突起生長破壞突觸可塑性,IL-6通過上調β分泌酶表達介導Aβ沉積,活性氧簇增多介導硝酸化應激直接損害海馬神經元結構。除此之外,TNF-α和HMGB1可通過影響單核細胞趨化蛋白1的代謝募集單核細胞到中樞神經系統誘發神經炎癥反應[12]。但針對外周炎癥誘發中樞損傷的機制目前尚無定論,位于血腦屏障的毛細血管床存有TNF-α、IL-6轉運功能,外周炎癥因子能夠經過此途徑進入中樞。此外,位于脈絡叢部位的血腦屏障較薄弱,通透性大,外周炎癥因子也可能通過此部位擴散進入中樞神經系統。

炎癥反應對于認知功能來說并非只有破壞,適當的炎癥反應也有保護作用,小膠質細胞或在其中扮演重要角色。研究發現當小膠質細胞表型失衡時會增加TNF-α、IL-1β等炎癥因子的釋放,而表型平衡時則會促進腦源性神經營養因子和抗炎因子IL-10等釋放,表型表達差異將對認知產生不同的影響[13]。因此,尋找小膠質細胞在中樞炎性反應中的可調節靶點,有助于及時干預炎癥反應進展,改善卒中人群的認知結局。

2.2 血腦屏障破壞血腦屏障是一種以腦微血管內皮細胞為核心的屏障結構,在維持中樞神經系統微環境穩態中發揮重要作用。在缺血性卒中的病理條件下,糖氧剝奪及隨后發生的再灌注損傷會導致受損神經元釋放多種傷害相關模式因子,進一步誘發炎癥介質釋放和基質金屬蛋白酶激活,導致血腦屏障破壞,隨后炎癥細胞、炎癥因子和血液中的有毒代謝產物進入中樞神經系統[14,15]。一項探究海馬炎癥與PND關系的多期全轉錄組研究篩選出了多組差異表達基因,發現顯著表達基因主要集中在突觸神經元炎癥通路和構建血腦屏障完整性的相關通路上,提示血腦屏障破壞是除中樞炎癥外導致卒中后PND發生的又一重要機制[16]。Heneka等共發現,血腦屏障破壞后,IL-8和人巨噬細胞來源趨化因子表達上調,趨化并激活中性粒細胞、嗜堿性粒細胞和T細胞,響應炎癥反應,這一過程可對認知功能產生不利影響[17]。從目前的相關研究來看,血腦屏障的完整性對于改善卒中患者的認知功能具有重要作用,但其在PND中發揮的具體作用目前不甚明確,仍需進一步的探索。

2.3 Tau蛋白過度磷酸化Tau蛋白是1975年首次發現的一種微管相關蛋白,在微管組裝和穩定中起重要作用[18],而過度磷酸化會顯著降低其生物活性[19]。以往的研究主要集中在Tau蛋白在神經退行性疾病中的作用機制,最新研究發現,腦缺血損傷后神經元中的Tau蛋白磷酸化反應性增強[20],高濃度的過磷酸化Tau蛋白又能刺激活性氧產生[21]。簡單來說,氧化應激和Tau蛋白過度磷酸化可能是缺血性卒中后惡性循環的兩個關鍵因素。隨后在動物實驗中進一步探索了Tau蛋白過度磷酸化在認知中產生的作用,發現Tau蛋白表達缺失能降低興奮性毒性,對認知功能發揮保護作用[22]。在腦低灌注模型的小鼠中,用抗Tau蛋白抗體治療的小鼠在巴恩斯迷宮測試中表現出更輕的認知功能障礙[23]。目前的研究熱點認為衰老細胞的累積與認知相關神經元損失之間存在因果關系,其潛在的機制可能是清除衰老小膠質細胞可防止Tau蛋白過度磷酸化,使用轉基因手段清除衰老小膠質細胞,可防止Tau蛋白過度磷酸化導致神經原纖維纏結沉積,以及皮層和海馬神經元的退化[24]。因此,通過抑制Tau蛋白過度磷酸化或將為卒中人群PND的臨床防治提供可行的理論基礎。

2.4 Aβ沉積Aβ蛋白由淀粉樣蛋白前體經α-分泌酶和γ-分泌酶水解后沉積在細胞基質,具有很強的神經毒性。最早在20世紀90年代在一些中風死亡患者的尸檢研究中發現了Aβ沉積[25],于是有學者提出缺血性腦損傷可能導致Aβ在腦中沉積,進而導致繼發性神經變性和進行性認知能力下降。隨后研究者們在嚙齒動物中進行探索,在永久性大腦中動脈閉塞(pMCAO)和短暫性大腦中動脈閉塞(tMCAO)兩種卒中模型均驗證了腦梗死后發生Aβ沉積,特別是在丘腦和海馬兩個與認知功能密切相關的部位。同時還發現在pMCAO后7～14天,動物同側丘腦中神經元丟失、膠質細胞形成與Aβ沉積并存,且持續的神經元丟失伴隨著Aβ沉積的增加[26]。在非人類靈長類動物的的研究方面,出現了不同的結果。一項對成年食蟹猴的研究中發現在pMCAO后12個月的隨訪期內,同側丘腦和海馬出現了以神經元丟失和膠質增生為特征的繼發性神經退行性變,但腦中卻未發現細胞外Aβ沉積[27]。以上研究得出了不同結論,提示卒中后Aβ沉積可能與物種差異有關,大腦結構和APP加工差異可能是一方面原因。另一方面,腦梗死后Aβ沉積可能具有時間依賴性,需要更長的隨訪時間來驗證[28]。在人類臨床研究方面,與非人類靈長類動物的研究結果一致,尚未得出關于Aβ沉積與腦卒中后認知能力下降之間關系的確切結果。從現有研究來看,目前國內外關于這一主題的研究,樣本量及臨床證據還不足,仍需更多高質量、大樣本的研究深入探究。

2.5表觀遺傳最新研究證據表明,表觀遺傳學修飾能參與卒中后小膠質細胞極化調控[29],可能為改善卒中后圍術期認知功能障礙提供一些潛在治療策略。調控組蛋白不同位點甲基化修飾可誘導小膠質細胞向不同的表型轉化[30],Chen等發現在局灶性腦缺血再灌注損傷和缺氧-葡萄糖缺乏環境下,甲基轉移酶EZH2在小膠質細胞中高表達,誘導炎癥基因激活;而EZH2抑制劑給藥后小膠質細胞向M2樣表型分化[31]。另外,通過調控非編碼RNA(ncRNA)中的微小RNA(miRNA)和長非編碼RNA(lncRNA)等相關基因轉錄水平也可影響小膠質細胞極化過程。Zhao發現,微小RNA-424(miR-424)過度表達可減少氧化應激反應,保護大腦免受缺血性損傷同時改善了行為缺陷[32]。在大鼠大腦中動脈栓塞模型(MCAO)中微小RNA-200b(miR-200b)過表達可誘導小膠質細胞的M1樣表型分化[33]。組蛋白的乙?；{控方面也表現出巨大潛力,Li等發現在卒中小鼠模型中,小膠質細胞中組蛋白脫乙酰酶(HDACs)的缺失可增強其Aβ吞噬和減少Aβ沉積來改善學習和記憶[34]。目前來看,表觀遺傳學改善卒中患者圍術期認知功能潛力巨大,有望成為卒中患者改善術后認知功能的治療靶點。

3 總結與展望

合并卒中患者發生PND的機制較為復雜,中樞神經系統炎癥可能是最主要的致病機制,除此之外上述其他機制可能共同參與其中影響認知結局,因此以中樞神經系統炎癥為治療靶點可能會最大程度的改善PND,通過調控小膠質細胞表型改善認知結局或許是一個較好的思路。此外,目前相關研究主要為臨床前研究,雖取得了一些進展,但仍需要進一步臨床研究結果加以論證,更多大樣本、長隨訪周期的臨床研究仍將是未來努力的方向。

總的來說,對合并卒中患者PND的研究仍處于探索階段,繼續深入研究其發生機制,從根本上預防,是我們需要進一步實踐的方向。