臨床研究中延遲知情同意的探討*

王 妍，李 旭，韋葵葵，劉夢丹，吳 瓊，董平平，曹曉梅，李維勤，劉玉秀，**

（1. 南京醫科大學金陵臨床醫學院重癥醫學科，江蘇 南京 210002；2. 南京醫科大學金陵臨床醫學院，江蘇 南京 210002；3. 東部戰區總醫院臨床試驗倫理委員會，江蘇 南京 210002）

尊重患者的知情同意權是開展臨床研究的必要條件，也是臨床研究符合倫理要求的標志。隨著臨床研究的迅速發展，延遲知情同意（deferred informed consent）作為一種新穎的知情同意程序應當引起研究者的關注，但目前有關延遲知情同意的政策文件并不完善，針對延遲知情同意開展的學術研究數量較少。本文介紹延遲知情同意的起源及發展歷程，梳理延遲知情同意的應用現狀，提出緊急情況下應用延遲知情同意的先決條件并針對延遲知情同意存在的問題進行探討，以期為緊急情況下的臨床研究實施延遲知情同意提供倫理辯護和倫理程序。

1 延遲知情同意的起源及發展歷程

1.1 延遲知情同意的起源

在緊急情況下的臨床研究中，知情同意通常具有較大的挑戰性，即患者由于急性疾病、佩戴醫療設備、生命支持技術等不具備決策能力時，研究人員通常會尋求患者監護人的同意。然而，由于臨床研究的時間敏感性，如果監護人無法在治療的時間窗口內出現或患者已經沒有可以識別的監護人，則可能無法進行知情同意程序；此外，如果患者的監護人因為他們的家人正在救治過程中感到過度焦慮，那么征得其同意是臨床研究的另一個挑戰。在這種情況下，一種潛在的解決方式是使用延遲知情同意。

延遲知情同意指在緊急情況下開展臨床研究時，在治療時間窗口內無法獲得患者或其監護人的知情同意，經倫理委員會批準后允許患者先參與該臨床研究并盡快尋求知情同意的過程［1-4］。在這一定義中，緊急情況指個體由于意外或突發事件處于危及生命且治療時間窗口狹窄的狀態，在這種情況下，需要立即采取行動以挽救人們的生命。這一程序于1980 年由Fost 和Robertson 首次提出［1］，并在急救醫學領域中受到了廣泛關注。

1.2 延遲知情同意的發展歷程

自20 世紀60 年代以來，美國聯邦政府出臺了大量政策法規文件以加強對研究參與者的權益保護。但在1996 年新的指南發布之前，美國食品和藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和美國衛生與人類服務部（U.S. Department of Health and Human Services，DHHS）對于緊急情況下的臨床研究中豁免知情同意的要求并不一致，這些要求使大多數類型的臨床研究沒有資格申請豁免知情同意。1980 年，延遲知情同意的提出促進了重癥監護環境下臨床研究的開展。自此，延遲知情同意得到了研究人員的廣泛接受。

直至1993 年8 月，美國國立衛生研究院下屬的研究風險保護辦公室（office for protection from research risks，OPRR）發布了一則標題為“知情同意—法律上有效且預期獲得”的公告，該公告指出延遲知情同意在法律上不等同于知情同意，宣布其不符合OPRR 的指導方針，且該報告呼吁對申請豁免知情同意時需要滿足的最小風險標準進行更嚴格的規定。隨后，FDA 也宣布禁止了延遲知情同意的使用。OPRR 和FDA 出臺的政策引起了學術界的極大關注。在新的政策下，大部分緊急研究的開展遭遇到了前所未有的困難。人們普遍認為，OPRR 和FDA 的指導方針需要修改。1995 年9 月21 日，FDA 提出了新的方針用以指導緊急情況下的臨床研究，《最終共同規則》以提議的形式發表，并于1996 年11 月1 日最終生效，但新的指導方針中并未提及延遲知情同意。

目前，緊急情況下應用延遲知情同意的倫理準則在世界各國仍存在著一定差異，這使得何種情況下可以應用延遲知情同意成為一個復雜的國際倫理問題。在現行國際通用的倫理準則中，如2013 年《赫爾辛基宣言》、2016 年ICHE6（R2）《藥物臨床試驗質量管理規范》、2016 年《涉及人類健康相關研究國際倫理指南》，雖然并未明確使用術語“延遲知情同意”，但所規定的“在緊急情況下，如果研究人員無法在時間窗口內獲得患者或其監護人的知情同意，經倫理委員會批準后可先允許患者參與研究并盡快尋求知情同意”的這一過程即為延遲知情同意。2015 年，南非發布的指南Ethics in Health Research：Principles，Processes and Structures（《健康研究中的倫理：原則、過程和結構》）中明確使用術語“delayed consent”；并明確提出部分臨床研究可能會因通氣或鎮靜導致患者出現認知障礙、存在溝通問題，在這些情況下，研究者應盡可能尋求潛在參與者的同意，若無法提前確定參與研究的個體，研究倫理委員會可以依據現實情況批準使用延遲知情同意。

在我國，2020 年國家藥品監督管理局修訂的《藥物臨床試驗質量管理規范》中規定，緊急情況下，參加臨床試驗前不能獲得受試者的知情同意時，其監護人可以代表受試者知情同意，若其監護人也不在場時，受試者的入選方式應當在試驗方案以及其他文件中清楚表述，并獲得倫理委員會的書面同意；同時應當盡快得到受試者或者其監護人可以繼續參加臨床試驗的知情同意。該規定中這一獲取知情同意的過程即延遲知情同意。同年，《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南》（2020版）中對緊急情況下開展的臨床研究有所涉及，但對于緊急情況下患者昏迷且患者監護人不在現場、患者監護人無法作出恰當決定等特殊情況下的知情同意事項并未說明。

2 延遲知情同意的應用現狀

在緊急情況下開展的臨床研究中，為獲得患者或其監護人的知情同意在很大程度上會錯失符合招募條件的患者人群，且部分重癥患者將被排除在臨床研究之外，無法參與臨床研究及獲得潛在有效的治療方式。一項評估重癥監護病房（intensive care unit，ICU）患者持續血糖監測準確性的最低風險研究中，Larkin 等［5］發現，982 名符合條件的患者中，726 名（84%）患者在入組時因沒有監護人而無法尋求知情同意，導致錯過了招募合格患者的機會。此外，在重癥監護臨床研究中，單純依賴監護人知情同意很可能會使招募樣本產生偏倚，同時患者監護人的意見不完全能夠真實代表患者本人的想法，甚至可能會損害患者的自身權益。目前，雖然國際通用的倫理準則并未對延遲知情同意作出明確規定，但在日常實踐中，延遲知情同意已得到了研究者“事實上”的廣泛應用?？偟膩砜?，延遲知情同意主要應用于ICU 內緊急病情下開展的臨床研究，主要包括以下幾種情況：

一是患者喪失知情同意能力、治療時間窗口狹窄，且患者監護人未在現場。在這種情況下，患者通常由于疾病嚴重程度、譫妄或使用鎮靜劑處于無意識昏迷狀態，且必須在較短的時間窗內對其進行干預治療，聯系其監護人獲取知情同意的時間會增加患者不良結局的風險，如癲癇、腦卒中和創傷性腦損傷等。Erwin 等［6］分析了4 種不同知情同意程序在創傷性腦損傷和缺血性卒中隨機對照試驗中的使用情況，其中61 例創傷性腦損傷試驗中8 例試驗使用了延遲知情同意，71 例缺血性腦卒中試驗中3 例試驗使用了延遲知情同意程序。許多患者明白推遲某些治療可能會降低治療效果或對他們有害，因此支持延遲知情同意；但隨著治療風險的增加，患者對延遲知情同意的可接受性降低［7］。

二是患者知情同意能力受損、治療時間窗口狹窄，且患者監護人未在現場。在這種情況下，疾病導致患者理解信息的能力減弱，患者無法充分獲取信息以作出恰當的決定，如呼吸窘迫、急性心肌梗死等。以急性心肌梗死為例，急性心肌梗死患者在精神和身體上存在壓力，經常感到疼痛，在急性期常伴有理解信息內容困難、認知能力受損等現象，甚至需要使用止痛劑和鎮靜劑進行治療［8-9］。瑞典一項調查了700 多名心臟病專家意見的研究中，44% 的人認為心肌梗死患者在急性期不應該被問及是否參與試驗，因為疾病發作時患者對知情同意過程的認知情況是不確定的［8］。同時，有研究參與者表示由于臨床情況壓力較大，無法以有意義的方式理解研究信息，并對簽署知情同意書的行為感覺到痛苦［9］，在這種情況下使用延遲知情同意是合適的。然而，在此類疾病中應用延遲知情同意仍存在一定爭議［9-10］。

三是患者不具備充分知情同意能力、治療時間窗口狹窄，患者監護人在現場，但由于情緒壓力無法作出恰當的決定。這種情況下的延遲知情同意更多被應用在重癥新生兒研究中［11-12］。這是因為患兒無民事行為能力，需征求其監護人的知情同意，此時部分患兒父母由于過度焦慮無法充分知情同意。Sloss 等［13］的一項研究表明患兒父母對延遲知情同意使用的態度是積極的，該研究通過訪談100 名新生兒的父母評估延遲知情同意程序在新生兒研究中使用的建議，89% 的父母對延遲知情同意感到滿意。

3 延遲知情同意應用的先決條件

由上可知，在緊急情況下開展的臨床研究中，延遲知情同意在法理上已經提供了基本依據，在實踐中也有大量的事實應用。為此，本文嘗試提出使用延遲知情同意時應同時滿足的幾個前提條件：①患者處于危及生命的緊急情況；②患者由于急性疾病或情緒狀態不具備充分知情同意的能力；③在治療時間窗口內無法聯系到患者監護人，或患者監護人由于情緒激動無法作出恰當的決定；④現有的治療措施證據質量較低或不令人滿意；⑤研究的受益應大于風險；⑥研究人員應提前確定患者延遲知情同意的最長時間，在達到時間節點時仍無法獲得患者或其監護人的知情同意，應在不影響患者醫療權益的基礎上退出研究；⑦必須經機構倫理委員會審查同意后才能使用延遲知情同意。同時，研究人員在使用延遲知情同意時應將使用的原因記錄到有關文檔中；在使用延遲知情同意后，要盡快獲得患者及其監護人的知情同意。

4 討論與建議

4.1 健全延遲知情同意規章制度

緊急情況下開展的臨床研究更應重點保護研究參與者的權益。在滿足延遲知情同意應用的先決條件下，合理恰當地使用延遲知情同意不會損害患者或其監護人的權益，并在一定程度上可以增加患者入組人數和解決臨床干預的時間窗問題，但各機構倫理委員會應對申請延遲知情同意的臨床研究方案進行嚴格審查，防止研究人員的濫用和誤用。目前我國關于醫學研究倫理的立法多處于下位層次，且在已發布的部門規章中，除了《藥物臨床試驗質量管理規范》（2020 版），其余政策文件如《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（2021 版）《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（2022 版）《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南》（2023 版）《涉及人的生命科學和醫學研究倫理審查辦法》（2023 版）等，對于緊急情況下開展的臨床研究的規定是尋求患者監護人的知情同意，未能明確監護人未在現場或監護人不具備充分知情同意的能力時如何進一步知情同意。規章應進一步完善緊急情況下不同情景時知情同意的選擇，以切實保護研究參與者的權益并為機構倫理委員會的工作提供強有力的支撐。同時，研究者所在機構倫理委員會也應依法合理制定延遲知情同意的應用規范，以適應不同類型臨床研究的審查。

4.2 關注獲得同意的時間和方式

在延遲知情同意應用實踐中，對于定義中盡快尋求患者（監護人）知情同意的時間無明確規定，有學者建議48 小時的時間限制［1］，也有相關文獻提出盡快尋求同意的時間范圍應在72 小時內或更長時間以提高同意程序的質量［6］。本文認為，研究人員應視具體情況在研究方案中合理確定知情同意的時間延遲范圍，最大限度獲得患者及其監護人的知情同意。若到達患者延遲知情同意的最長時間節點，仍無法獲得患者或其監護人的知情同意，應在不影響患者權益基礎上使其退出研究。

此外，延遲知情同意中獲得同意的方式是多樣的，既可以選擇簽署書面知情同意書；也可以采用口頭知情同意的形式，但應留存錄音、錄像等音視頻資料作為證明。當患者監護人不能及時到現場簽署知情同意書時，研究人員可以通過電話等途徑告知患者監護人有關該研究的詳細內容，若患者監護人表達同意意愿，進而可獲得患者監護人的口頭知情同意。在有條件的情況下，研究人員可以待患者監護人到達現場后，請其補充簽字。

4.3 延遲知情同意中數據的收集與使用

當由于死亡以外的原因無法獲得繼續研究的知情同意時，有必要在保障不損害患者醫療權益的前提下讓患者退出研究。當患者及其監護人同意繼續研究時，可以使用已經收集的數據；當繼續研究被拒絕時，已經收集的數據需要征求患者及其監護人是否可用。當出現患者死亡但還未獲得患者或其監護人的知情同意時，現實中部分研究者選擇未經監護人同意使用已收集的數據。這是由于在試驗中死亡的患者很可能是情況最嚴重的患者，排除這些患者會引入選擇偏倚，從而影響結果的有效性［6-7］。但這一過程是否充分保障參與者的合法權益有待商榷。本文認為，研究者應在充分告知監護人有關患者參與研究的詳細信息后，詢問監護人是否可以繼續使用已收集的數據，若患者監護人明確拒絕，收集的數據信息將不能繼續使用。

4.4 規范延遲知情同意術語使用

目前，國外文獻中對于延遲知情同意中“延遲”一詞的使用并不統一，最常使用的英文單詞為“deferred”和“delayed”。在《牛津高階英漢雙解詞典》第九版中，“defer”和“delay”為近義詞，“defer”的含義即為“to delay something until a later time”，譯為“將某事延遲到稍后的時間進行”。在日常應用中，“delay”更多作為口語使用，“defer”更傾向于作為書面用語使用。本文中與Fost 和Robertson 首次提出延遲知情同意概念時所使用的英文保持一致［1］，即延遲知情同意的英文術語為“deferred informed consent”。

國外文獻中直接使用“deferred consent”來代表延遲知情同意?！癲eferred consent”直譯為延遲同意，并不涵蓋知情的概念，但在延遲知情同意的實際應用中，若患者或患者監護人并未知情，又如何進行同意簽字呢？因此，“deferred consent”更強調了研究參與者獲得同意的過程，隱含了知情的概念。本文中使用“deferred informed consent”為延遲知情同意的英文術語，研究者應在患者參與臨床研究前，充分告訴患者關于該研究的詳細信息內容，充分的知情是有效保護研究參與者權益的方式之一，知情的概念不應被隱含。對于文章中延遲知情同意英文術語的使用還應進一步規范化。

4.5 延遲知情同意的拓展應用

如上所述，延遲知情同意一般應用于醫療機構內緊急情況下開展的臨床研究，但在院前急救或院前救護車內開展的臨床研究中，延遲知情同意也得到應用［14-15］。Armstrong 等［16］對院前基于救護車臨床研究中的倫理問題開展了一項定性研究，其中如何獲得研究參與者的知情同意是研究中產生最多討論的部分，文中指出對于無法表示同意且沒有監護人在場的研究參與者進入緊急臨床試驗時，研究者會使用“豁免知情同意”或“延遲知情同意”。此外，在一項非緊急情況下戒煙的臨床試驗中同樣使用了延遲知情同意［17］，但在此類試驗中是否可以應用延遲知情同意、如何應用延遲知情同意，仍需進一步探討。

綜上，延遲知情同意的規章仍需進一步完善，研究者應用延遲知情同意時的細節有待進一步探討，對于不同類型的臨床研究中延遲知情同意的應用，還應得到學者的進一步關注。