醫學遺傳學檢測臨床應用及倫理研究綜述

鄧 靜，王 玲，劉 帆

（1. 四川大學華西護理學院/四川大學華西第二醫院婦科護理單元/出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610066；2. 四川大學華西第二醫院/出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610066；3. 四川大學華西護理學院/口腔疾病研究國家重點實驗室/國家口腔疾病臨床醫學研究中心/四川大學華西口腔醫院，四川 成都 610066）

醫學遺傳學起源于人類遺傳學，研究人員通過研究人類基因組來尋找人類疾病的原因并對其進行預防，醫療專業人員則利用遺傳學來獲取醫療實踐中有關并有望治療和預防特定疾病的信息［1］?；驒z測通過對受檢者細胞中的DNA 分子信息進行檢測，分析其基因類型、基因缺陷及其表達功能，從而對疾病進行篩查、診斷、復發監測、靶向用藥指導等。但人類基因組包含大量人體隱私信息，檢測中往往還會發現目的疾病之外的遺傳信息，而目前基因解讀能力有限，大部分遺傳變異與表型之間的關系尚不清楚［2-3］，當下倫理監管政策落實的保障機制亦不夠完善，在具體落實措施上有較多不足?？梢?，遺傳學檢測臨床應用仍存在諸多倫理問題，本文對臨床實踐中常見的基因檢測及倫理問題進行梳理，并對相應倫理原則進行總結，以期促進基因檢測技術更好地服務于人類健康。

1 基因檢測的應用現狀

1.1 無創產前診斷

2011 年，無創產前基因檢測（non-invasive prenatal testing，NIPT）胎兒染色體非整倍體技術投入臨床使用，NIPT 具有更高的靈敏度與特異性，被廣泛用于產前篩查與診斷，已逐漸發展成為實現健康生育、預防出生缺陷、提高出生人口素質及生命質量的有效手段。研究［4-5］表示，NIPT 一度被認為可以替代羊膜腔穿刺診斷技術，由于其無創、高效、早期等特點被孕婦高程度接受。在對NIPT 應用前后產前診斷發生改變的研究中，Okmen 等［6］發現有創產前診斷技術使用率明顯減少，相對于低齡孕婦，高齡孕婦對NIPT 的陽性預測值明顯升高，同時比有創產前診斷給孕婦帶來的風險更?。?］。美國醫學遺傳學會指南也明確指出，NIPT 是目前篩查21-、13-和18-三體綜合征最靈敏的檢測手段。NIPT 在低齡和高齡孕婦中均可考慮作為產前診斷的優先選擇，但也有研究［4］表示，對于檢測相對復雜的染色體結構異常和母源性單基因遺傳病還存在一定局限性，未來可多進行相關研究。

1.2 新生兒篩查

新生兒篩查是一種在出生后立即進行的篩查，以明確嬰兒是否有在生命早期可治療的遺傳疾病，例如：甲狀腺功能低下、苯丙酮尿癥及鐮狀細胞病等。有研究［8］表明，新生兒篩查是早期發現甲狀腺功能減退癥的重要措施，全國新生兒疾病篩查的普及使絕大多數原發性甲狀腺功能減退患兒得到早期診斷和治療。新生兒篩查也是早期識別和診斷甲基丙二酸血癥的關鍵，這種包括甲基丙二酸血癥在內的多種遺傳代謝病，通過新生兒篩查可實現早期診斷及治療，改善預后［8-9］。趙雪卉等［10］研究顯示，GJB2 基因檢測診斷新生兒聽力損失靈敏度為80%，聽力篩查聯合GJB2 基因檢測可最大程度診斷新生兒聽力障礙。血紅蛋白電泳聯合地中海貧血基因檢測則為地中海貧血的篩查與診斷提供可靠依據，而這也是目前各實驗室主流的地中海貧血檢測方法［11］。多種疾病可通過基因檢測進行新生兒篩查，高效、準確地早期識別并給予及時干預，從而保證患兒體格和智力的正常發育，在預防殘疾、改善出生人口素質中發揮重要作用。

1.3 胚胎植入前基因檢測

胚胎植入前基因檢測（preimplantation genetic testing，PGT）是通過篩選整倍體胚胎來提高妊娠率、降低胚胎患遺傳或染色體疾病風險的一種檢測方法［1］。由于PGT 篩查胚胎染色體異常的效能較高，近年已在輔助生殖領域廣泛應用。針對不同的檢測目的，可針對性選擇不同的基因檢測技術，目前應用最廣的是NGS 和array-CGH 技術［12］。有研究［13］報道，無創基因檢測技術能更早、更快地篩查胎兒染色體異常，及時為有效選擇正常胚胎提供證據支持。然而PGT 的優勢之外存在滋養外胚層細胞檢測所面臨的嵌合體干擾問題、非侵入性的全基因檢測技術及不同地區發展水平經濟差異問題等。將來可進行多中心、大規模的研究以驗證無創基因檢測的應用效果，以此提高植入前檢測技術水平，降低胚胎損傷風險。

1.4 精準醫學臨床轉化腫瘤檢測

基因信息數據是腫瘤實現精準治療的重要部分，2006 年美國癌癥研究所與美國人類基因組研究所聯合啟動了癌癥基因組圖譜項目，為癌癥研究者提供了重要數據來源。有研究［14-15］表明，基因檢測允許在一次試驗中對整個基因組進行系統分析，有助于識別腫瘤的分子特征，在癌變早期對腫瘤進行診斷和更準確地分類，指導腫瘤靶向藥物選擇，提供更加精準有效的免疫治療。有指南［16-18］建議，卵巢癌患者可進行基因檢測以指導臨床治療，確定治療策略、評估其他癌癥風險以及對家族成員進行級聯檢測。袁偉等［19］推薦對手術無法切除擬行靶向治療的胃腸間質瘤患者完善基因檢測以指導后續治療?？梢?，基因檢測在腫瘤診治中是一個強大的工具，既能夠檢測出癌癥高危個體，又可以反過來對已診斷癌癥的患者實施個體化治療，例如：乳腺癌、滋養細胞腫瘤等。然而，Gubin 等［20］研究表明，腫瘤特異性抗原基因檢測可使免疫抑制劑治療發揮更好更大效用，但技術的依賴、資源的缺乏、醫師對腫瘤基因檢測意義的理解不足及基因檢測結果對臨床實踐指導策略的滯后影響了基因檢測在臨床實踐中的應用。因此，基因檢測實現精準醫學臨床轉化應根據指南和患者病情制定個體化檢測及治療方案，未來也需要更多研究提升檢測技術，將基因檢測運用到更多疾病診療中，促進精準醫學發展。

1.5 預測性診斷檢測

在預測性檢測中，陽性結果表明一個人比其他人更有可能患上某種疾病，尤其是家族性遺傳病。研究［21］顯示，受影響個體的神經變性在亨廷頓病可診斷的體征和癥狀出現前很多年就已發生，并伴有微妙的認知、運動和精神變化。劉俊等［22］的研究顯示基因檢測對家族性心房顫動也有一定預測價值，Renteria 等［23］將基因檢測應用于阿爾茨海默病診斷與預測。一項研究［24］在對阿爾茨海默病基因檢測臨床策略中指出，單基因遺傳模式的家系中，無臨床表型的家屬也推薦基因檢測，根據預測結果判斷患病可能性及是否進行干預。

2 目前基因檢測臨床應用中的主要倫理問題

2.1 公平公正

醫療公正，本質是指生命公正和健康公正。醫療衛生資源不同于一般的社會資源或社會需要品，其旨在維護公眾健康，資源分配應公正平衡［25］。研究［26］表明，在公正原則的指導下，綜合平衡資源，盡可能讓每個新生兒機會均等地獲得檢測機會，實現實質公正。其他研究指出遺傳學檢測結果將可能給家族成員帶來醫療保險、婚姻、就業等方面的歧視，而將基因檢測用于非醫學目的的性別選擇可能加劇性別歧視和社會不平等現象［27］?；驒z測臨床應用是為促進人類健康，健康的公正依賴于資源的分配均衡，而生命的公正則取決于是否享有平等的權利，二者的平衡值得關注。

2.2 知情同意

知情同意是醫療工作過程中不可或缺的內容，強調對患者自我決定權和個人自主權的尊重，目的在于尊重患者對醫療過程的知情權及醫療方案的選擇權。然而由于技術固有的局限性及發展時限，PGT 技術給子代可能帶來的遠期風險以及遺傳信息的獲得給知情同意過程增加了挑戰［28］。盡管如此，在遺傳學檢測中也應充分告知患者采用該技術可能給自己帶來的利益、存在的風險以及后續可能面臨的生理、心理及社會等方面的影響，充分維護患者的各項權利［29］。但基因檢測程序及結果解讀復雜，如何做到充分的實質知情值得思考。

2.3 隱私保護

當今網絡信息技術發展迅猛，隱私無疑成為最令人擔憂的問題?；驒z測技術帶來諸多好處的同時也存在暴露個人基因信息的風險，甚至可能將其精神記憶、大腦活動狀態等完全暴露出來［30］?；及╋L險的基因檢測結果也可能會暴露家族成員的遺傳信息，在進行檢測前應考慮家族成員的意愿。對于在檢測中偶然發現的結果是否應披露給患者及家屬，美國醫學遺傳學和基因組學學院建議對確實有助于患者臨床診療方案制定，且有改善患者或其家屬疾病預防或治療干預手段的偶然發現，可以在知情同意的情況下向患者反饋，或向家屬披露［31］?；驒z測自身的特殊性與互聯網引發的隱私安全相互交叉，有專家提出設計技術門檻保護受檢者隱私信息，也有專家共識提到應經受檢者允許及一定程序通過才可將遺傳信息告知他人［2］。

2.4 風險與受益

由于目前基因檢測臨床應用尚無統一標準規范，加之醫生的專業知識參差不齊，當檢測結果提示高危風險時，部分孕婦直接選擇終止妊娠而拒絕進一步產前檢查，文獻［32］顯示，約6% 的NIPT 檢測結果異常的孕婦直接選擇終止妊娠。腫瘤篩查與預測診斷檢測結果顯示患病風險，并不意味著將來一定患病，楊曉晨等［33］研究顯示，BRCA 基因突變攜帶者到70 歲發病率最高為76.8%，可見仍有一定比例不會發病。而新生兒基因篩查疾病數量最多可達40 余種，但對檢測到海量變異位點的致病性判讀面臨很大挑戰［34］。此外，有些遺傳病需到中年才能被識別，且目前未見可行的治療方案，例如亨廷頓?。?］?；颊叩弥虏』蛐畔⒎炊^早被推向無助的境地，增加其精神壓力，對于不確定性基因突變結果，不建議常規返回結果［2］。因此對于“可診斷不可治”的這類疾病，是否應進行早期基因檢測，值得深思。

3 基因檢測臨床應用中的倫理原則

為了更好地維護患者的生命健康利益以及規避技術風險，根據《中華人民共和國民法典》對患者權利的保護，醫務人員保護患者權益亦是保護自己。結合《分子遺傳學基因檢測送檢和咨詢規范與倫理指導原則2018 中國專家共識》［2］，臨床醫務人員應遵循以下倫理原則。

3.1 平等尊重原則

《世界人類基因組與人權宣言》宣布：人類基因組意味著人類家庭所有成員在根本上是統一的，也意味著對其固有的尊嚴和多樣性的承認，象征性地說，它是人類的遺產。將宣言中的原則化為有效保護個人不受歧視的實際行動是每位從事檢測的人員及每個從事檢測的機構肩負的道義責任。王靈芝等［26］在腫瘤精準醫學臨床轉化中提出應保證每個人平等享有權利，特別是腫瘤患者，應有平等就業、參與保險及邁入健康生活的機會，就公共醫療衛生資源而言，每個人都“享有參與衛生資源的分配和使用”的權利?；蛑譄o優劣，人人生而平等，在不損害公眾健康利益的條件下，個人遺傳特征應得到尊重，制度上也應得到相應保障。

3.2 知情同意原則

由于基因檢測的不確定性和特殊性，所有的基因檢測服務都要求對受檢者給予檢測內容的詳細告知。有學者提出在基因檢測中重視并保護受檢者的知情同意權利［35］，檢測前應充分告知受檢者簽署知情同意書以后方可進行檢測［2］。檢測后也應接受遺傳咨詢。在預定基因檢測時，醫生需要對基因檢測方法的適應證、優點、局限性、結果解讀及對家庭成員一系列檢測的策略進行完全告知［36］。臨床實踐中，無論出于何種檢測目的，受檢者需充分了解基因篩查不是診斷措施，而是一種識別危險因素的工具，確保受檢者充分知情其檢測結果，包括積極的和消極的，更多精確的信息提供能夠幫助受檢者作出正確的選擇［33］。此外，受檢者應知曉其擁有隨時終止并撤銷基因檢測程序的權利和選擇內容解讀及拒絕結果解讀的權利，實現基因檢測全過程的真正知曉。

3.3 隱私保護原則

生物技術飛速發展的現實以及基因數據庫在國內與國際的建立是基因隱私問題處在風口浪尖的根本原因。研究［37］指出，大概75 個統計上獨立的SNP（單核苷酸多態性）位點即可唯一確定一個人，也有研究［38］指出基因作為儲存遺傳信息的DNA 片段，它可能表露的是家族成員的共同隱私，一旦泄露，其他家族成員的利益將可能面臨威脅，因此對于基因檢測的隱私保護的意義就更加重大。此外，《科學數據管理辦法》還規定，涉及國家秘密、社會公共利益及個人隱私的科學數據，禁止對外共享。但基因研究及基因數據共享對人類健康發揮了重要作用，應將平衡數據共享和隱私保護變成可控，以推動基因科技發展，進而實現醫學成果最大化惠及人類生命健康。

3.4 不傷害原則

對于疾病，要養成做兩件事的習慣——幫助或不傷害，不傷害他人的義務有時比幫助他人的義務更加嚴格［39］，即要求醫生首先考慮最大限度降低對患者的傷害，基于醫療職業的特殊性質，做“有利于患者”的決定是診療的重要原則。因此過度強調自主決定導致缺乏自主能力的人喪失擁有充分權利的資格，讓缺乏專業知識的患者通過自主決定承擔起評估風險和益處的重擔是不公平的，這變相違反了不傷害原則。梁立智［40］認為，在醫院公益性面臨經濟利益的沖擊下，不應讓商業性基因檢測進入臨床，難免會有醫生受經濟利益影響而損害產婦經濟利益。人類基因組學研究的臨床應用應強化維護患者利益的意識，醫生需正確處理傷害與受益，使患者盡量避免生理、心理的傷害及經濟損害。

4 結論

隨著現代生命科學技術的不斷進步，基因組檢測給臨床工作帶來了更多的診斷機會，也增加了預測未來診斷的可能性。但科學研究領域的突破與發展可能會給人類的思維、行為及價值觀念帶來不同程度的沖擊，醫學倫理原則則為醫學科研發展及臨床實踐提供正確的價值取向，醫護人員更應運用倫理規范興利除弊。通過辨析基因檢測臨床運用中的倫理挑戰，以平等尊重、知情同意、隱私保護及不傷害等原則指導臨床實踐。同時，呼吁相關部門制定基因檢測相關倫理規范及提供制度保障，從而推動臨床醫學健康發展，實現基因組學研究對人類生命健康的最大貢獻。