基于數據挖掘研究中藥熏洗治療陰道炎用藥規律

黃婷婷，熊儀，麥哲芬，霍少川，揭慧敏，黃曼秀，黃嬌嬌，韓霞

1.廣州中醫藥大學第六臨床醫學院，廣東 深圳 518000

2.廣州中醫藥大學深圳醫院（福田）婦產科，廣東 深圳 518000

3.廣州中醫藥大學深圳研究院（福田），廣東 深圳 518000

陰道炎是指陰道黏膜及黏膜下結締組織的炎癥，常伴有外陰陰道瘙癢、灼熱、刺激、性交困難及陰道分泌物異常等一系列的癥狀，是女性疾病中的常見病、多發病，約占婦科門診患者的31.3%[1]。根據病因學分類，陰道炎可具體分為細菌性陰道?。˙V）、需氧菌性陰道炎（AV）、陰道毛滴蟲病和外陰陰道假絲酵母菌?。╒VC）、萎縮性陰道炎、嬰幼兒性陰道炎等10 余種[2-6]，臨床常見的為BV、VVC、AV 和陰道毛滴蟲病[7]。目前，西醫治療陰道炎主要采用甲硝唑凝膠、克拉霉素乳膏等陰道用藥，無性生活者口服甲硝唑、克拉霉素等藥物，長期使用具有耐藥、出現惡心嘔吐等胃腸道反應的風險。

中醫治療陰道炎有其獨特的優勢，中藥熏洗療法[8-9]因其簡便效廉、起效迅速、操作安全、不良反應少等優點備受推崇，熏洗療法借助藥力和熱力，通過皮膚和腠理作用于人體，使腠理疏通、經絡調和、氣血運行流暢，具有止癢、抗菌的功效，從而達到治療疾病的目的[10]。本法為無性生活的未婚女性、青春期女性、兒童等無法陰道用藥者提供了一種切實可行的局部用藥方法，使患者更容易接受，但臨床上中藥熏洗的處方眾多紛繁，尚無相關用藥規律分析，本研究采用基于Apriori 算法的關聯規則和聚類分析，對用于治療陰道炎的中藥熏洗方劑進行數據挖掘與整理歸類，基于中醫藥理論體系對其配伍規律進行分析，并通過藥物復雜網絡分析總結治療陰道炎的核心處方，以期為臨床治療陰道炎及其相關疾病提供有力的數據支持和臨床診治參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源分別檢索中國知網（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國學術期刊數據庫（萬方期刊），采用主題詞與自由詞相結合的方法，檢索詞為“陰道炎”或“陰道病”和“熏洗療法”或“中藥熏洗”，文獻類型選擇“期刊論文”，檢索時間范圍設定為建庫時間至2023 年2 月24 日。

1.2 納入標準符合陰道炎的診斷標準；中藥熏洗單用或聯合其他療法（護理、中藥、西藥、針灸、理療等）治療陰道炎的臨床隨機對照文獻；有明確的療效評價標準，且治療結局判定有效；處方中藥物組成和劑量記載完整明確。

1.3 排除標準綜述、個案報道、經驗分享類文獻；聯合治療中不屬于中藥熏洗療法的處方；中藥熏洗療法為輔助治療的文獻；重復發表文獻取1 篇，使用熏洗處方重復的文獻取1 篇；無法獲取原文的文獻。

1.4 數據提取及錄入根據文獻篩選標準，嚴格按照標準篩選文獻后，采用NoteExpress 軟件進行管理，以人機結合的方式進行篩選，初篩時用該軟件自帶查重功能去重，再結合手動刪除重復文獻；復篩時閱讀文獻題目、摘要后初步納入符合要求的文獻，最后閱讀全文選取最終納入的文獻。提取文獻中的相關信息錄入Excel 2019 軟件，建立中藥熏洗治療陰道炎數據庫，錄入信息包括編號、作者和題目、藥物組成和劑量、熏洗溫度、熏洗時間。錄入完成后，由2 人獨立對錄入數據源進行交叉核對，如有分歧之處咨詢通訊作者，確保數據庫的完整性及準確性。

1.5 數據規范因為藥材產地、炮制方法等不同或同物異名導致的中藥命名差異，依據2020 年版《中華人民共和國藥典》（一部）[11]及《中華本草》[12]規范中藥名稱，如“丹皮”規范為“牡丹皮”，“生地黃”規范為“地黃”，“川椒”規范為“花椒”等；此外，一味中藥因炮制方法不同而有不同名稱，若在參考書籍目錄中有記載則無需規范，如炙甘草、麩炒蒼術；并整理歸納中藥的性味歸經和功效分類。

1.6 中藥藥物頻次分析用Excel 2019 的數據透視表對處方中所用中藥的使用頻次、性味歸經和功效分類進行頻次統計。

1.7 關聯規則分析將Excel 表中的數據整理成N和Y 格式，通過源節點導入IBM SPSS Modeler 18.0軟件中，數據類型為標記，角色為任意，與網絡節點相連接，再將所有藥物按連接強度繪制關聯規則網絡圖。在模型選項板下，將Apriori 節點與類型節點相連接，設置最低支持度為10%、最小置信度為85%、最大前項為5，對藥物進行關聯規則分析。支持度代表藥對同時出現的概率，置信度則表示前項出現時后項出現的概率。

1.8 藥物復雜網絡分析和聚類分析將123 味藥物信息整理成共現矩陣格式，導入Cytoscape 3.9.1 軟件進行中藥復雜網絡分析，并篩選中藥連接度（Degree）值在30～108 的中藥構建核心藥物網絡圖。采用SPSS Statistics 25.0 的Ochiai 算法對頻次≥10 的藥物進行聚類分析，選擇系統聚類，連接方式選擇組間連接，方法是皮爾遜相關系數，對個案進行聚類，生成樹狀圖。依據藥物的親疏程度對其進行客觀歸類，形成中藥藥對和藥組，藥物間的距離越短表示其聯系越緊密。

2 結果

2.1 文獻納入通過檢索四大中文數據庫共獲得1 198 篇文獻，初篩剔除不同數據庫重復文獻518 篇，閱讀文獻題目和摘要，復篩剔除不符合納入標準者422 篇，最后閱讀全文，剔除不符合納入標準文獻102 篇，最終納入156 篇文獻，具體如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程

2.2 數據統計

2.2.1 藥物使用頻次統計156 首中藥處方中共含有123 味中藥，藥物累計使用次數為1 344 次。使用頻次≥10 次者有23 味中藥，包括苦參、蛇床子、黃柏、百部、白鮮皮、地膚子等，見圖2、表1。

表1 中藥使用頻次（≥10 次）

圖2 中藥使用頻次（≥10 次）分布

2.2.2 藥物功效分類按照《中藥學》[13]中的藥物分類方法，將112 味中藥（因野山茶、赤茯苓、大葉桉葉、功勞木、火炭母草、蒺藜、毛冬青、苦地丁、樸消、桃葉、藤黃等中藥無明確分類，故排除）分為17 類功效，使用頻次排前3 位的為清熱藥、補虛藥、利水滲濕藥，見圖3。

圖3 中藥功效類別分布

2.2.3 藥物性味歸經參照2020 年版《中華人民共和國藥典》（一部）[11]（若未收錄則參照《中華本草》[12]）對123 味中藥進行藥性、藥味和歸經統計，可見寒性藥物出現頻次最多（41 次），其次為平性（24 次），見圖4；苦味出現頻次最多（63 次），其次為甘味、辛味（44 次），見圖5；肝經出現頻次最多（67 次），其次為肺經（48 次），見圖6。

圖4 中藥藥性分布

圖5 中藥藥味分布

圖6 中藥歸經分布

2.2.4 關聯規則分析用Apriori 算法對156 首處方的用藥進行關聯規則分析，共產生382 條規則，其中2 味藥組30 條規則，3 味藥組98 條規則，4 味藥組131 條規則，5 味藥組91 條規則，6 味藥組32 條規則。按支持度高低排序，2 味藥關聯規則，見表2；3 味藥關聯規則，見表3；4 味藥關聯規則，見表4；5 味藥關聯規則，見表5；6 味藥關聯規則，見表6。使用頻次最高的2 味藥組合、3 味藥組合、4 味藥組合、5 味藥組合、6 味藥組合分別為蛇床子-苦參、蛇床子-黃柏-苦參、黃柏-地膚子-蛇床子-苦參、蛇床子-地膚子-白鮮皮-黃柏-苦參、白鮮皮-地膚子-百部-黃柏-蛇床子-苦參。

表2 2味藥關聯規則（前20位）

表3 3 味藥關聯規則（前20 位）

表4 4 味藥關聯規則（前20 位）

2.2.5 中藥復雜網絡進行中藥復雜網絡分析，得出123 味藥物的藥物復雜網絡圖，見圖7。并得出中藥熏洗治療陰道炎的核心處方：苦參、蛇床子、黃柏、地膚子、白鮮皮、土茯苓、百部；核心中藥的藥物網絡圖具體，見圖8。

圖7 中藥復雜網絡圖

圖8 核心中藥網絡圖

2.2.6 聚類分析對頻次≥10 的藥物進行聚類分析，樹狀圖具體見圖9。結合相關中醫理論知識可以看出，當選取使用頻次前23 味中藥、截距為23.5、聚為3 類時效果最好。Ⅰ類：金銀花、淫羊藿、黃連、薄荷；Ⅱ類：蒲公英、野菊花、冰片、枯礬、黃芩、土茯苓、牡丹皮、龍膽草；Ⅲ類：白鮮皮、花椒、苦參、百部、地膚子、蒼術、黃柏、蛇床子、甘草、白礬、艾葉。

圖9 高頻中藥聚類分析圖

3 討論

陰道炎屬中醫陰癢、帶下病范疇?！毒霸廊珪D人規·前陰類·陰癢》中有“婦人陰癢者，必有陰蟲，微則癢，甚則痛，或為膿水淋瀝，多由濕熱所化”?！鹅`樞·百病始生》載“清濕襲虛，則病起于下”，描述了帶下的病因主要為濕邪，濕為陰邪，濕性重濁，易襲陰位發為帶下。肝腎陰虛，精血虧損，外陰失養而致陰癢，或因肝經濕熱下注，帶下浸漬陰部，或濕熱生蟲，蟲蝕陰中以致陰癢。故現代醫家認為，陰道炎的病機多為外感濕熱邪毒、肝經濕熱下注，日久致肝腎虧虛，陰虛風動，風動則癢，發為陰癢。

本數據挖掘藥物性味歸經分析顯示治療處方中藥物藥性多為寒性、其次是平性；藥味多為苦味，其次是甘味、辛味。平性藥是指寒熱之性不明顯、藥性平和、作用較緩和的一類藥，不損傷機體氣機和臟腑功能，提高患者耐受度，更好地保護患者。絕大多數醫家認為陰道炎病機以濕熱為主，用藥應當多用寒性中藥?？辔犊汕鍩嵩餄褚造顫駸?，甘味“能補能和能緩”具有補益和中、緩急止痛和調和藥性的作用，辛味多質潤滋燥，可以制約溫藥。藥物歸經多入肝經、肺經、脾經、胃經，歸經以肝經為主，一是由于陰道炎病位在陰道，正如《靈樞·經脈》所言“上腘內廉，循股陰，入毛中，過陰器”，陰道歸屬于陰器，位于足厥陰肝經循行所過之處而屬肝；二是由于女子以肝為先天，以血為用，肝藏血，肝主疏泄，不僅能疏泄氣機調節情志，還能疏泄水液，促進水液代謝。

藥物使用頻次顯示，中藥功效類別中使用頻次前3 位的為清熱藥、補虛藥、利水滲濕藥；苦參是頻次分析中使用頻率最高的藥物，味苦、性寒，入心、肝、胃、大腸、膀胱經，清熱燥濕、殺蟲止癢、利尿，可用于赤白帶下、陰腫陰癢、濕疹、濕瘡、皮膚瘙癢、疥癬麻風，外治滴蟲性陰道炎?！侗静菡x》云：“苦參大苦大寒，退熱泄降，蕩滌濕火，其功效與芩、連、龍膽皆相近。而苦參之苦愈甚，其燥尤烈，故能殺濕熱所生之蟲，較之芩、連力量益烈?！爆F代研究表明，其具有抵抗病原微生物、抑制炎癥和殺蟲抑菌的作用[14]。濕蟲滋生型陰癢因外陰不潔，或久居陰濕之地，濕蟲滋生，而苦參殺濕熱所生之蟲力強，治療陰癢濕蟲滋生證及滴蟲性陰道炎效果奇佳。蛇床子味辛、苦，性溫；有小毒，歸腎經，燥濕祛風、殺蟲止癢、溫腎壯陽，具有很好的抗炎、抗菌功效[15]，用于陽痿、宮寒、寒濕帶下，濕痹腰痛；外治外陰濕疹，婦人陰癢，滴蟲性陰道炎。陰道炎的中醫病機總以濕邪為主，濕為陰邪，易損傷陽氣，陽氣不足，不能運化水濕，水濕停聚于人體下部致病，蛇床子為補虛藥，可溫腎補陽，腎主水，脾主運化水濕，陽氣蒸騰氣化水濕，促進肺脾腎代謝水濕。黃柏味苦、性寒，入腎、膀胱經，清熱燥濕、解毒療瘡，可抗氧化、抗過敏、抗細菌、真菌、病毒及其他病原微生物，在減少炎癥反應方面有顯著優勢[16]。網絡藥理學研究發現，清熱利濕類藥物通過其共有活性成分槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、異鼠李素，作用于PTGS1、PTGS2、HSP90AA1等靶點，能夠調節炎癥細胞的增殖分化和消亡，增加細胞免疫從而抑制炎癥反應[17]，治療陰道炎。

關聯規則結果顯示，使用頻次最高的藥對組合為蛇床子-苦參，3 味藥組合為蛇床子-黃柏-苦參，4 味藥組合為黃柏-地膚子-蛇床子-苦參，5 味藥組合為蛇床子-地膚子-白鮮皮-黃柏-苦參，6 味藥組合為白鮮皮-地膚子-百部-黃柏-蛇床子-苦參。蛇床子-苦參組合使用頻次最高，多個藥組在此組合基礎上增加藥物，蛇床子-苦參是蛇床子湯中藥物組合。蛇床子湯出自《外科正宗》，有清熱燥濕、祛風止癢功效，用于治腎囊風、干燥極癢、喜浴熱湯、甚起疙瘩、形如赤粟、麻癢、搔破浸淫脂水、皮熱痛如火燎等。方中蛇床子、苦參二藥配伍，一補一清，一溫一寒，苦參制約蛇床子溫燥之性，蛇床子可防苦參寒涼太過，兩者相制相成，清中有補，共奏清熱燥濕，祛風止癢之功。聚類分析得出3 組藥物，Ⅰ類（金銀花、淫羊藿、黃連、薄荷）補益肝腎、清熱解毒，該類藥方義與補腎益精湯、金銀花湯、黃連解毒湯等方相近，適用于肝腎虧虛、復感濕熱邪毒者；Ⅱ類（蒲公英、野菊花、冰片、枯礬、黃芩、土茯苓、牡丹皮、龍膽草）清肝平肝、清熱燥濕，該類藥物有龍膽瀉肝湯、五味消毒飲之義，適用于肝經濕熱下注者；Ⅲ類（白鮮皮、花椒、苦參、百部、地膚子、蒼術、黃柏、蛇床子、甘草、白礬、艾葉）清熱燥濕、殺蟲止癢，此類藥物隱含萆薢滲濕湯方義，適用于濕熱過甚、濕蟲滋生、瘙癢劇烈者。

藥物復雜網絡分析反映了整體用藥規律，并得出中藥核心處方：苦參、蛇床子、黃柏、地膚子、白鮮皮、土茯苓、百部。該核心處方蘊含蛇床子湯、苦黃散、黃柏百部湯等方加減，該處方緊扣“清熱燥濕、殺蟲止癢”治法，苦參、黃柏、白鮮皮清熱燥濕止癢，苦參還可祛風殺蟲止癢，黃柏清熱燥濕之力強，尤擅長清下焦濕熱；蛇床子燥濕祛風、殺蟲止癢，地膚子清熱利濕、祛風止癢，地膚子是止癢良藥，配伍苦參、蛇床子、白鮮皮等藥加強止癢之功；土茯苓氣薄味濃，走表達里，善升提搜毒外出，解毒、除濕效強；百部殺蟲滅虱，符合現代醫家對陰道炎的治療多以清熱燥濕、攻毒殺蟲止癢為主的治療原則。上述分析為臨床提供了具有一定意義的治療思路。

綜上，目前臨床上治療陰道炎的中藥類別以清熱藥、補虛藥和利水滲濕藥為主，以“清熱燥濕、殺蟲止癢”為治法，輔以補益肝腎，符合現代醫家對陰道炎“外感濕熱邪毒，肝經濕熱下注，日久致肝腎虧虛”病機的認識。通過對現有的中藥熏洗方劑治療陰道炎的用藥規律進行總結，明確了用藥間的潛在配伍關系和關聯規則，對臨床用藥有一定的指導價值，為中藥外治法治療陰道炎的進一步臨床應用和新藥研發提供數據支撐，但其臨床療效及作用機制仍有待進一步驗證。本研究尚有不足之處，如納入文獻數量較少，而且因部分臨床研究非隨機對照試驗，故暫未納入統計，可待后續進一步研究。