四君子湯治療脾虛型慢性疲勞綜合征臨床研究

潘泗紅，張振賢

1. 上海中醫藥大學，上海 201203；2. 上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院中醫內科，上海 200437

慢性疲勞綜合征是一種以長期反復疲勞、乏力為主要癥狀的疾病癥候群，可伴有睡眠障礙、頭部不適、注意力低下、關節周圍酸痛、肌肉乏累、記憶力下降等多種癥狀[1]。有研究指出，慢性疲勞綜合征的發生與免疫系統異常、病毒感染、代謝異常、內分泌系統異常以及遺傳因素等有關[2]。關于慢性疲勞綜合征的治療，現代醫學還沒有明確的治療方法，大多采用藥物對癥治療。慢性疲勞綜合征在中醫學中屬于虛勞、郁證范疇，長期緊張、憂思過度、飲食不節，肝失疏泄，肝氣郁積于內，繼而影響脾氣健運，脾虛與肝郁互為因果，從而引發疲勞，在治療上應以疏肝扶脾為主[3]。四君子湯為健脾經典方，具有益氣健脾的功效[4]，歷經千年無數醫家臨床應用，療效確切。本研究旨在觀察四君子湯在脾虛型慢性疲勞綜合征的治療效果，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準參照國際慢性疲勞綜合征研究組1994 年修訂有關慢性疲勞綜合征診斷標準[5]。持續或反復出現的、不明原因引起的嚴重疲勞，時間超過6 個月，充分休息后疲勞癥狀仍不能緩解，活動水平比健康狀況下降低50% 以上；同時出現咽痛、肌肉酸痛、頭痛以及短期記憶力減退、注意力不集中等。

1.2 辨證標準參照《中醫內科學》[6]及《中藥新藥臨床指導原則（試行）》[7]制定的關于虛勞中脾虛證的辨證標準。主癥：腕悶，面色萎黃，神廢懶言，體倦乏力，急躁易怒或情緒抑郁；次癥：口淡不渴，食少納呆，食后腹脹，腸鳴矢氣，腹痛即瀉，瀉后痛減；舌脈：舌苔白或膩，脈弦或細。

1.3 納入標準符合慢性疲勞綜合征西醫診斷標準及虛勞脾虛證的辨證標準；年齡18～65 歲；意識正常，能積極配合治療；自愿簽訂知情同意書。

1.4 排除標準合并嚴重心、肝、腎等原發性疾病者；合并自身免疫疾病，使用免疫抑制劑者；過敏體質者；合并嚴重傳染性疾病者；有明確的精神分裂、癡呆、妄想癥等精神神經性疾病者；妊娠或哺乳期婦女。

1.5 一般資料納入2020 年10 月—2022 年12 月就診于上海中醫藥大學神經內科門診的72 例脾虛型慢性疲勞綜合征患者作為研究對象。采用隨機數字表法分為對照組和試驗組各36 例。對照組男10 例，女26 例；年齡21～63 歲，平均（33.76±11.22）歲。試驗組男13 例，女23 例；年齡21～59 歲，平均（32.93±11.64）歲。2 組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院倫理委員會審查通過（編號：2019-0021）。

2 治療方法

2.1 試驗組采用四君子湯顆粒劑治療。四君子湯顆粒（深圳華潤三九醫藥有限公司，國藥準字Z20064424，規格：15 g/包），每天早晚各服1 包。

2.2 對照組給予安慰劑顆粒進行治療。安慰劑顆粒是由深圳華潤三九醫藥有限公司制作，要求其規格、包裝、外觀、氣味等與四君子湯顆粒相似，每天早晚各服1 包。

2 組均治療持續2 個月，并提供健康宣教。

3 觀察指標與統計學方法

3.1 觀察指標①疲勞癥狀評分。于治療前及治療1、2 個月后，參照《中醫病證診斷療效標準》[8]對睡眠障礙、緊張焦慮和記憶力減退癥狀進行評分，每項癥狀0～5 分，分值越高，疲勞程度就越嚴重。②中醫證候評分。分別于治療前及治療1、2 個月，參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]標準，對體倦乏力、神疲懶言、食后腹脹、口淡不渴、脘悶、浮腫、面色萎黃、大便異常等脾虛證證候進行評分，按無、輕、中、重度分別計0、1、2、3 分。③疲勞度。分別于治療前及治療1、2 個月，采用Chalder 疲勞問卷評分表[9]（Chalder）評價慢性疲勞綜合征患者的疲勞度情況，該量表包括11 個項目，身體疲勞為7 項，精神疲勞為4 項，每項0～3 分，總分33 分，分值越高代表疲勞度越高。④健康狀況。分別于治療前及治療1、2 個月，采用SF-36 健康調查量表中文版（SF-36）[10]，包括心理健康和生理健康兩大類，共8 個領域，分別為生理機能（PF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）、一般健康狀況（GH）、精力（VT）、社會功能（SF）、情感職能（RE）、精神健康（MH），計算總得分，然后轉化成最終分值，滿分100 分，分值越高代表生命質量越好。⑤生活質量。分別于治療前及治療1、2 個月，采用五水平五維健康量表（EQ-5D-5L）對患者生活質量進行評估，具體由EQ-5D-5L 健康描述系統和視覺模擬標尺（EQ-VAS）2 部分組成，其中EQ-VAS 為一個長20 cm 的垂直視覺刻度尺，頂端100 分和底端0 分，分別代表患者心目中最好和最差的健康狀況，由被調查者根據自我感覺對調查當天的自身總體健康狀況進行評分，得分越高表示生活質量越好。⑥氧化應激指標。于治療前及治療1、2 個月后抽取空腹患者肘部靜脈血5 mL，在3 000 r/min，半徑10 cm 條件下離心20 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附（ELISA）測定血清中皮質醇穩定蛋白（CORT）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）水平。⑦臨床療效及安全性。

3.2 統計學方法應用SPSS23.0 軟件進行統計學處理，計數資料采用百分比（%）表示，行χ2或Fisher精確概率法比較；計量指標符合正態分布者采用均數±標準差（±s）表示，組間兩兩比較行兩獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較行配對樣本t檢驗。P＜0.05代表差異有統計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準參照《中醫診治慢性疲勞綜合征的療效標準》[11]評定。臨床痊愈：癥狀完全消失，證候評分減少率≥90%，可以正常工作和生活；顯效：癥狀基本消失，70%≤證候評分減少率＜90%；有效：癥狀消失，30%≤證候評分減少率＜70%；無效：癥狀無改善，證候評分減少率＜30%。證候評分減少率＝（治療前評分-治療后評分）／治療前評分×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，試驗組總有效率為94.44%，對照組為77.78%，2 組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后疲勞癥狀評分比較見表2。治療前，2 組睡眠障礙、緊張焦慮、記憶力減退評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療1、2 個月后，2 組睡眠障礙、緊張焦慮、記憶力減退評分均較治療前降低（P＜0.05），且試驗組3 項疲勞癥狀評分在相同時間點均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后疲勞癥狀評分比較（±s） 分

表2 2 組治療前后疲勞癥狀評分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組相同時間點比較，P＜0.05

記憶力減退3.22±0.53 1.92±0.34①1.89±0.36①3.24±0.56 1.26±0.53①②1.24±0.52①②組 別對照組試驗組時 間治療前治療1 個月后治療2 個月后治療前治療1 個月后治療2 個月后例數36 36 36 36 36 36睡眠障礙2.95±0.37 1.63±0.32①1.57±0.29①2.94±0.42 1.09±0.15①②1.03±0.12①②緊張焦慮3.31±0.62 1.89±0.31①1.82±0.33①3.27±0.59 1.31±0.29①②1.28±0.32①②

4.4 2 組治療前后中醫證候評分、Chalder 評分比較見表3。治療前，2 組中醫證候評分、Chalder 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療1、2 個月后，2 組中醫證候評分、Chalder 評分均較治療前降低（P＜0.05），且試驗組中醫證候評分、Chalder 評分在相同時間點均低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后中醫證候評分、Chalder 評分比較（±s） 分

表3 2 組治療前后中醫證候評分、Chalder 評分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組相同時間點比較，P＜0.05

組 別對照組試驗組時 間治療前治療1 個月后治療2 個月后治療前治療1 個月后治療2 個月后例數36 36 36 36 36 36中醫證候評分52.46±13.75 46.31±11.79①40.79±8.82①54.14±13.08 40.46±9.83①②33.59±8.42①②Chalder 評分21.79±5.99 18.58±4.79①15.51±4.52①21.66±4.36 15.89±4.91①②13.11±4.42①②

4.5 2 組治療前后SF-36、EQ-VAS 評分比較見表4。治療前，2 組SF-36、 EQ-VAS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療1、2 個月后，2 組SF-36、 EQ-VAS 評分均較治療前升高（P＜0.05）；且試驗組2 項評分在相同時間點均高于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后SF-36、EQ-VAS 評分比較（±s） 分

表4 2 組治療前后SF-36、EQ-VAS 評分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組相同時間點比較，P＜0.05

組 別對照組試驗組時 間治療前治療1 個月后治療2 個月后治療前治療1 個月后治療2 個月后例數36 36 36 36 36 36 SF-36 評分76.71±15.78 80.27±11.24①85.99±10.98①76.84±19.60 86.99±0.46①②90.37±8.39①②EQ-VAS 評分65.37±13.54 70.63±8.42①73.02±7.16①65.44±10.87 77.81±9.75①②80.19±8.67①②

4.6 2 組治療前后血清CORT、MDA、SOD 及GSH-PX 水平比較見表5。治療前，2 組血清CORT、MDA、SOD 及GSH-PX 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療1、2 個月后，2 組血清中CORT、SOD、GSH-PX 水平均較治療前升高（P＜0.05），MDA 水平均較治療前降低（P＜0.05），且試驗組CORT、SOD、GSH-PX 水平在相同時間點均高于對照組（P＜0.05），MDA 水平在相同時間點低于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后血清CORT、MDA、SOD 及GSH-PX 水平比較（±s）

表5 2 組治療前后血清CORT、MDA、SOD 及GSH-PX 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組相同時間點比較，P＜0.05

例數36 36 36 36 36 36 GSH-PX（U/mL）694.31±25.42 819.37±26.81①828.27±19.64①689.36±23.95 886.42±24.56①②893.26±21.53①②組 別對照組試驗組時 間治療前治療1 個月后治療2 個月后治療前治療1 個月后治療2 個月后CORT（ng/mL）7.19±2.16 12.92±2.41①13.16±3.37①7.43±1.98 15.48±2.59①②16.53±3.12①②MDA（nmol/mL）4.39±1.14 3.73±0.93①3.66±0.74①4.42±1.09 3.47±0.85①②3.38±0.62①②SOD（U/mL）75.46±12.87 89.42±13.75①90.46±18.79①76.29±13.05 96.93±19.26①②98.36±20.84①②

4.7 安全性比較2 組患者治療期間均未出現明顯不良反應。

5 討論

慢性疲勞綜合征是疲勞出現6 個月以上，且長期反復發作或持續存在，伴有睡眠障礙、流感癥狀、精神異常和認知功能受損等非特異性癥狀，無精神疾患及無器質性病變的一組功能紊亂癥候群[12]。目前，慢性疲勞綜合征病因和發病機制仍處于不斷探索階段，部分國內外學者認為，慢性疲勞綜合征的發病與免疫功能紊亂、遺傳因素、病毒感染、應激因素以及神經-內分泌功能紊亂有關[13]。因此針對其影響因素進行及早干預，對該病的恢復具有重要意義。

中醫學認為，慢性疲勞綜合征的發病與體內陰陽、氣血、臟腑失衡有關?！端貑枴な緩娜菡摗吩疲骸案翁?、腎虛、脾虛，皆令人體重煩冤?！币蚨萎斒韪谓庥?、祛濕、養血、補氣，以調理、平衡周身之氣血陰陽。四君子湯主治脾胃氣虛證，癥見氣短乏力、面色萎黃、語聲低微、食少便溏、舌淡苔白、脈虛者。脾胃氣虛證由脾胃虛損、運化乏力所致，與慢性疲勞綜合征的發病機制相吻合[14]。本研究采用四君子湯治療，方以人參為君藥，有大補元氣、益肺健脾、益智安神之功；白術為臣藥，有健脾益氣、燥濕利水之功效，兩者配伍有增強益氣助脾胃運化的功能；茯苓為佐藥，有益氣健脾、淡滲利濕之功效；炙甘草益氣和中、調和諸藥為使。全方合用，共奏益氣健脾、扶正補虛之功效。

本研究觀察結果顯示，治療后，試驗組睡眠障礙、緊張焦慮和記憶力減退評分均明顯低于對照組，脾虛證中醫證候評分和疲勞癥狀評分均明顯低于對照組，SF-36 評分和EQ-VAS 評分均明顯高于對照組。說明四君子湯能夠改善脾虛型慢性疲勞綜合征患者疲勞癥狀、脾虛證候，提高患者的生活質量。治療后試驗組的總有效率明顯高于對照組，且未出現明顯的不良反應。說明四君子湯治療慢性疲勞綜合征療效肯定，且安全性高。CORT 是從腎上腺皮質中提取出的對糖類代謝具有最強作用的腎上腺皮質激素，壓力狀態下身體需要皮質醇來維持正常生理機能[15]。氧化應激與亞健康的發生有直接關系，許多具有抗氧化活性的化合物對慢性疲勞綜合征起到有益的功效[16]。SOD 是人體內關鍵的自由基清除物質，SOD 活力下降顯示機體清除氧自由基能力降低，MDA 含量增高提示機體細胞受到了自由基的攻擊[17]。GSH-PX 水平降低時表明機體抗氧化能力明顯降低[18]。本研究結果還顯示，治療后，試驗組CORT、SOD 及GSH-PX 水平均高于對照組，MDA 水平低于對照組，提示四君子湯能夠提高CORT 水平，改善患者氧化應激反應。

綜上所述，四君子湯治療脾虛型慢性疲勞綜合征療效顯著，可改善脾虛和乏力等癥狀，提高患者生活質量，改善氧化應激，是一種安全有效的治療方法。本研究存在一定的不足，入組病例數尚顯不足，有待于今后大樣本數量或多中心的病例研究進一步證實。