早期應用多重益生菌對早產兒的影響

王軍,王茹,張宇航,宋娟,徐發林,董慧芳,夏磊,曹洋洋,張含,唐曉康,郭倩玉

(1.鄭州大學第三附屬醫院 兒科,河南 鄭州 450052;2.河南省兒科疾病臨床醫學研究中心,河南 鄭州 450052)

新生兒腸道菌群的定植和建立是一個復雜的動態演變過程,且易受分娩方式、喂養方式、胎齡、抗生素暴露等多種因素的影響[1]。腸道菌群不僅在新生兒生理發育、免疫系統成熟、抵抗病原體入侵、維護腸道屏障等方面發揮重要作用,還影響神經回路的建立、髓鞘的形成和血腦屏障的形成[2]。研究表明,早產兒腸道菌群定植與足月兒大相徑庭,且早產兒胃腸道發育更不完善,容易發生胃腸道功能的紊亂,進而導致喂養不耐受、壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)等疾病發生,還可通過腸-腦軸作用導致生長發育遲緩、智力發育落后等[3]。本文旨在探討出生后早期給予多重益生菌口服對早產兒并發癥的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2022年2月至2023年2月于鄭州大學第三附屬醫院住院治療的早產兒。納入標準:胎齡<34周。排除標準:出生時嚴重窒息及明確宮內感染;出生后禁食超過3 d;出生后7 d內死亡;有先天性消化道畸形、染色體病及各種遺傳代謝病;家屬拒絕簽署知情同意書;治療期間應用其他益生菌。剔除和脫落標準:無法耐受胃腸道給藥;住院期間家屬放棄治療及不能配合出院后隨訪;用藥期間因其他原因出現消化道出血、顱內出血等嚴重不良反應而被迫停藥。本研究通過鄭州大學第三附屬醫院醫學倫理委員會批準(批準號:2021-141-02),所有患兒家長均簽署知情同意書。

1.2 分組

研究期間共收集符合條件的早產兒125例,按隨機數字表法分為試驗組和對照組,試驗組1例因出生后3 d出現胃破裂剔除,2例因家屬要求停藥剔除;對照組2例因放棄治療剔除,最終共有120例患兒納入研究,兩組各60例。其中將雙胎分于不同組別,且兩組早產兒一般資料對比,差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組早產兒一般資料比較

1.3 治療方法

試驗組:于出生后第2天添加多重益生菌(北京信康杰靈醫藥科技發展有限公司,食品生產許可證編號SC13113012300078)輔助治療,口服,每次1袋,每日1次,40 ℃以下的母乳或早產兒奶粉沖服,連續28 d。所有患兒治療期間正常喂養。對照組只給予正常母乳或早產兒奶粉喂養。

1.4 臨床資料收集

記錄研究對象的臨床并發癥發生情況:如腦室內出血、晚發敗血癥、動脈導管未閉(patent ductus arteriosus,PDA)、早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)、支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、NEC等。其中主要觀察指標為:達全腸內喂養日齡、喂養不耐受、NEC全階段、NEC≥2期(表明其嚴重程度)的發生情況。

診斷標準:符合下列情況之一診斷為喂養不耐受[4]。胃殘余量超過前1次喂養量的50%,伴有嘔吐和/或腹脹;喂養計劃失敗,包括減少、延遲或中斷腸內喂養。NEC根據改良后的貝爾NEC分級標準[5]。新生兒敗血癥診斷根據2019年新生兒敗血癥診斷及治療專家共識[6];余診斷均參考《實用新生兒學》第5版[5]。

隨訪情況:患兒出院后均每月進行1次隨訪至糾正月齡6個月,內容主要包括早產兒并發癥預后情況、智力及運動發育評估等。其中評估項目均由2名?？茩z查人員完成,智力和運動發育評估于糾正胎齡40～44周時采用新生兒20項行為神經發育評分法(neonatal behavioral neurological assessment,NBNA)評估;于糾正月齡至6個月時選貝利嬰幼兒發展量表Ⅲ(Bayley scales of infant and toddler development third edition,BSID-Ⅲ)[7]的智力量表和運動量表評估。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床并發癥發生情況

兩組早產兒腦室內出血、PDA、ROP、BPD發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組早產兒臨床并發癥發生情況比較[n(%)]

2.2 喂養情況及NEC發病率

與對照組相比,試驗組達全腸內喂養日齡短(P<0.05);試驗組患兒喂養不耐受發生率、NEC發病率降低(P<0.05)。試驗組≥2期NEC發病率較對照組低,但差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組喂養情況及NEC發病率比較

2.3 智能發育隨訪評分

本研究納入的早產兒120例,最終有59例患兒隨訪至糾正月齡6個月,其中試驗組30例,對照組29例。糾正月齡6個月時試驗組智能發育指數較對照組水平高(P<0.05);試驗組NBNA評分及精神運動發育指數較對照組高,但差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組早產兒智能發育隨訪評分比較分)

3 討論

3.1 早產兒腸道菌群紊亂的影響

腸道菌群在發揮腸道屏障功能和誘導免疫系統發育成熟方面具有重要作用[8]。早產兒腸道發育未成熟,腸上皮緊密連接蛋白功能低,這就導致原本局限于腸腔的細菌及其代謝產物可能會移位并波及附近器官和組織,細菌移位又觸發了連鎖的炎癥反應,從而導致進一步的腸上皮損傷。另外,腸道菌群的代謝產物可經腸-腦軸影響神經發育[9],如由雙歧桿菌產生的短鏈脂肪酸是腸道上皮細胞和腸道菌群的重要能量來源,可以誘導腸內分泌細胞釋放高胰島素樣肽1,其受體高表達于下丘腦等區域;雙歧桿菌還可以降低下丘腦兒茶酚胺類物質產生,從而促進神經系統發育。正常腸道菌群是多種多樣的,既往研究顯示,益生菌在新生兒中的應用多為單個或不超過4種應用,且療效不一[10-12]。因此,本研究旨在探討早產兒生命早期給予多重益生菌干預對其臨床并發癥尤其是NEC發生的影響及其安全性和有效性,并通過早期隨訪進一步明確益生菌對早產兒神經發育的影響。

3.2 益生菌對早產兒消化系統的影響

本研究結果顯示,試驗組NEC全階段發病率低于對照組;而兩組≥2期NEC發病率差異無統計學意義。本研究結果與Serce等[13]結果一致,說明早產兒出生后早期口服多重益生菌可以降低NEC全階段發病率,但不能降低NEC發病的嚴重程度,這也可能與本研究納入觀察例數偏少有關。Samara等[14]發現出生后給予早產兒4種雙歧乳桿菌和鼠李糖乳酸桿菌口服可促進早產兒腸道微生態向更成熟、更穩定的菌群轉變,另外益生菌誘導的微生物群的成熟降低了早產兒糞便中的促炎細胞因子。這進一步揭示了益生菌可能通過改善腸道屏障功能和誘導免疫系統來降低NEC的發病率。相比臨床上常用的雙歧桿菌三聯活菌散,多重益生菌預防NEC效果更佳[10]。大量研究表明,早產兒出生后給予益生菌干預可以幫助其腸道菌群建立,促進胃腸蠕動,改善喂養不耐受,促進早產兒追趕性生長[11-12]。本研究中,與對照組相比,試驗組的全腸內喂養日齡短,早產兒喂養不耐受發生率低,可能是由于益生菌調節了腸道菌群和腸道內分泌功能,從而提高了胃腸動力,增強了其消化吸收能力有關。

3.3 益生菌對早產兒神經發育的影響

本研究隨訪結果顯示,最終有59例患兒完成神經發育的評估,且試驗組智能發育指數較對照組高,可能的機制是益生菌通過調節早產兒腸道菌群幫助腸道營養物質的消化吸收,改善營養并可以影響神經遞質的產生和表達,例如乳酸桿菌、雙歧桿菌可產生γ-氨基丁酸,大腸桿菌、芽孢桿菌、酵母菌可產生去甲腎上腺素,芽孢桿菌和乳酸桿菌還可分別產生多巴胺和乙酰膽堿,通過迷走神經參與腸道微生物-腸-腦間的信號傳導通路,進而促進其神經發育[15],提高智力水平。神經免疫系統是腸道微生物群和大腦之間通信中最重要的途徑之一,有研究認為異常腦-腸軸信號是早產兒NEC中觀察到的腸道組織破壞和腦白質損傷的主要潛在機制,而罹患NEC的早產兒繼發不良神經預后的機制可能是腸道微生態紊亂導致早產兒神經免疫系統功能受損[16]。因此,本研究旨在通過早期干預早產兒腸道菌群的建立,監測其出院后神經發育情況,為促進早產兒智力發育提供參考。下一步課題組會繼續擴大樣本量,延長隨訪時間,進一步明確多重益生菌對早產兒神經發育的保護作用。

3.4 益生菌應用的安全性

本研究過程中未發現早產兒益生菌相關敗血癥及用藥后不良反應發生,而且大量的臨床說明益生菌干預并不會增加早產兒敗血癥的發生風險[17-18],盡管有個例報導益生菌敗血癥[19],但并未直接說明添加益生菌干預會導致敗血癥。本研究隨訪過程中并未發現有早產兒出現嚴重腹瀉、嘔吐等消化道不良反應,接下來會開展更長時間的隨訪,進一步明確益生菌的安全性及有效性。

4 小結

早產兒早期應用多重益生菌是安全有效的,尤其對早產兒NEC的發生有一定的預防作用,還可能通過腸-腦軸調節促進早產兒的智能發育。但本研究的主要局限是只解釋了多重益生菌混合物聯合作用的結果,并未研究每種成分對早產兒的單獨作用。另外未進行早產兒神經發育的遠期隨訪。因此,計劃后期開展更大樣本量及多中心研究來進一步證實多重益生菌對早產兒臨床結局的影響。