多格列艾汀聯用治療二甲雙胍失效2型糖尿病患者的成本-效用分析 Δ

高 寧 ，馮 冰 ，高勝男 ，郭 珊 ，牛夢娜 ，劉國強 （.河北醫科大學第三醫院臨床藥學部，石家莊 05005；.河北省藥物與衛生技術綜合評估學會，石家莊 05005）

糖尿病是一種全球慢性流行病，也是21世紀增長最快的全球突發衛生事件之一[1]。我國2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者占糖尿病患者的90%以上[2]。糖尿病患者需要長期用藥來控制血糖及治療并發癥，這給患者造成了沉重的經濟負擔。因此，對糖尿病治療藥物進行藥物經濟學評價，為患者篩選出更加安全、有效、經濟的治療方案是非常重要的。

葡萄糖激酶（glucokinase，GK）是一種新興的糖尿病治療靶點。作為人體自主調節血糖的關鍵酶，GK 可以介導人體葡萄糖的感知和調控，及時將血糖控制在穩態范圍（4.0～6.5 mmol/L）內[3]。盡管目前存在多種機制的降糖藥物，但一直缺乏直接針對人體自主調節血糖能力的糖尿病治療藥物。葡萄糖激酶激活劑（glucokinase activator，GKA）——多格列艾汀，是針對GK 靶點的一種新型口服降糖藥物，可以改善T2DM 患者受損的GK 功能和活性，重塑血糖穩態的自主調節，并且可以改善β細胞功能、降低胰島素抵抗指數，具有良好的有效性和安全性[4]。該藥于2022 年9 月30 日由國家藥品監督管理局批準上市，是我國自主研發、全球首創、全球第一個獲批上市的GKA 類藥物，適用于在飲食控制和運動的基礎上，單藥或與二甲雙胍聯合使用改善T2DM患者的血糖[4]。

多格列艾汀作為新上市的創新藥物，目前暫未納入國家醫保目錄，國內外也尚無對多格列艾汀治療T2DM的藥物經濟學研究，因此本研究基于相關臨床研究和可獲得數據對多格列艾汀開展藥物經濟學評價，旨在為T2DM治療提供新思路，為國家醫保政策制定提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數據來源于在我國72 家臨床中心進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗[5]。研究對象為二甲雙胍足量治療失效的T2DM 患者。試驗分為干預組和對照組，干預組患者治療方案為多格列艾?。?5 mg，bid）+二甲雙胍（1 500 mg/d）；對照組患者治療方案為二甲雙胍（1 500 mg/d）。試驗包括篩選期（2周）、單盲安慰劑磨合期（4周）、雙盲安慰劑對照治療期（24周）、開放標簽治療期（28周）和安全隨訪期（1周），用于評估多格列艾汀聯合二甲雙胍治療T2DM的有效性和安全性。療效指標包括24周時糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、餐后2 h 血糖、空腹血糖的變化及HbA1c＜7.0%的達標率等。安全性指標包括不良事件、嚴重不良事件、低血糖事件及臨床實驗室檢查結果。

1.2 納入與排除標準

本研究納入的患者為在接受飲食、運動干預及二甲雙胍穩定治療12 周以上但血糖控制仍不理想的T2DM患者，年齡18～75 歲，體重指數18.5～35.0 kg/m2，HbA1c 為7.5%～10.0%。排除標準如下：（1）篩查前12周內接受過二甲雙胍以外的抗糖治療或篩查前1年內接受過30 d以上的胰島素治療的患者；（2）3個月內頻繁發生無原因的嚴重低血糖的患者；（3）有糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病乳酸酸中毒或高滲性非酮癥昏迷病史的患者；（4）臨床診斷為1型糖尿病或其他特殊類型糖尿病的患者；（5）丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶＞2.5 倍正常上限或血清總膽紅素＞1.5 倍正常上限或腎小球濾過率＜60 mL/（min·1.73 m2）或甘油三酯＞5.7 mmol/L 的患者；（6）篩查前6個月內曾患重大心腦血管疾病、肝腎疾病、惡性腫瘤及內分泌系統疾病或不穩定的免疫疾病的患者。

1.3 模型建立

糖尿病治療藥物經濟學評價模型眾多，常用的有CORE模型、Cardiff模型等。由于糖尿病并發癥較多，以上模型大多是采用Markov 模擬方法，通過構建子模型來模擬不同并發癥的發生情況從而建立的決策分析模型[6]。故本研究基于已公開發表的文獻[7]，結合疾病發展特點和各狀態間轉移概率的可獲得性，采用TreeAge Pro 2022軟件建立Markov模型。Markov模型假設：（1）在患者死亡狀態下不產生額外成本；（2）T2DM 患者用藥依從性均為100%。根據T2DM 對健康的影響程度，設立糖尿病無并發癥、糖尿病有并發癥、死亡3 種Markov狀態，其中死亡狀態為吸收態[6]。3種狀態間相互轉移關系的模型圖見圖1。

1.4 模型參數

1.4.1 成本參數

本研究從衛生體系角度出發，只考慮二甲雙胍、多格列艾汀聯合二甲雙胍兩種治療方案的直接醫療成本。多格列艾汀和二甲雙胍的大多數不良反應較輕微，通常不用特別干預，就會在治療期間消退[2―3]，故本研究不考慮不良反應成本。T2DM 患者的治療方案主要是使用藥物來控制血糖，《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[2]指出，T2DM 患者需要在生活干預和藥物治療的情況下定期到醫院門診復查，且T2DM的并發癥發生率較高，故兩種治療方案納入的直接醫療成本包括藥品費用、檢查化驗等背景費用及并發癥治療費用。

本研究的藥品價格來源于藥智網（https：//db.yaozh.com/），根據各省掛網中標價的最小單位價格中位數確定。鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，規格0.5 g×20 片）為1.16 元/片；多格列艾汀片[華領醫藥技術（上海）有限公司，規格75 mg×28 片]為15.00元/片。根據臨床試驗[5]中藥品的用法用量計算日均費用，進而得到藥品的年均費用。各成本參數的年均費用及數據來源見表1，兩種治療方案各狀態年治療總成本見表2。

表1 成本參數的年均費用及數據來源

表2 兩種治療方案各狀態年治療總成本（元）

1.4.2 健康產出

本研究采用質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）作為健康產出?；贛arkov 模型，對每周期的疾病狀態進行效用賦值，累積計算各狀態的時間長度，最終加權得到所需的QALYs。目前國內尚缺乏T2DM的權威效用值數據，故本研究的效用值數據來源于Redekop等[10]的研究結果，即糖尿病無并發癥、糖尿病有并發癥、死亡狀態的效用值分別為0.81、0.69、0 QALYs。

1.4.3 狀態轉移概率

本研究采用的臨床試驗沒有對并發癥情況進行詳細統計，所以無法直接根據試驗數據計算T2DM向各并發癥轉移的年轉移概率，故本研究基于英聯邦前瞻性糖尿病研究結果[11]計算兩種治療方案各狀態的轉移概率，該研究以二甲雙胍單藥治療的患者為研究對象，得出的研究結果可確定二甲雙胍治療糖尿病時轉化為大血管和微血管并發癥的年發生率基線。有臨床研究表明，當HbA1c 為7%～11%時，其濃度相對改善10%，患者并發癥的相對風險會降低40%[12]，由此可得到多格列艾汀聯合二甲雙胍治療時并發癥的降低率。根據隨機對照試驗數據[10]可得，多格列艾汀聯合二甲雙胍治療患者的HbA1c 相對基線值（8.3%）降低1.02%，HbA1c 濃度相對改善率為12.29%，并發癥的相對風險降低49.16%。兩種治療方案糖尿病并發癥及死亡的年發生率見表3?！奥省毙枰ㄟ^公式轉化為“概率”，在靜態Markov 模型中，各狀態之間的轉移概率（P）可以通過在一定時間間隔（t）內的率（r）來估計，即P＝1－exp（－rt2）[13]。兩種治療方案各狀態間的轉移概率見表4。

表3 兩種治療方案糖尿病并發癥及死亡的年發生率（%）

表4 兩種治療方案各狀態間的年轉移概率（%）

1.4.4 循環周期、運行周期、貼現率

糖尿病屬于慢性疾病，并發癥會隨著病程的進展而逐漸出現，且治療結果應盡可能反映出治療前后干預組和對照組長期預后的差距，因此本研究的模型循環周期為1年，循環終止條件為運行30年，即模擬30年進行驗證。根據TreeAge Pro 2022軟件自帶的半周期校正公式對兩種治療方案的模擬成本和健康產出進行半周期循環校正。根據《中國藥物經濟學評價指南2020》[14]的推薦，對成本和產出進行貼現，貼現率為5%。

1.5 分析方法

1.5.1 隊列模擬分析

根據模型中設置的狀態間轉移概率和狀態分布概率，對兩種治療方案的Markov模型進行隊列分析，得到在各循環周期中3種狀態患者的人數比例。

1.5.2 成本-效用分析

通常采用人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）作為意愿支付閾值（willingness-to-pay threshold，WTP）標準。根據世界衛生組織（WHO）對藥物經濟學評價的推薦：增量成本-效果比（incremental costeffective ratio，ICER）低于1 倍人均GDP，增加的成本為完全值得；ICER 在1～3 倍人均GDP 之間，增加的成本為可以接受；ICER 高于3 倍人均GDP，增加的成本為不值得接受。本研究將閾值確定為2022年全國人均GDP的3倍，國家統計局網站的統計結果顯示2022年我國人均GDP為85 698元，則WTP為257 094元/QALY。

1.6 不確定性分析

1.6.1 敏感性分析

采用單因素敏感性分析考察模型主要參數發生變化時對結果的影響，設定參數的變化范圍為成本基線值升高或降低20%，健康效用基線值升高或降低0.05[15]，貼現率的變化范圍為0～8%，繪制ICER 的龍卷風圖。同時對結果進行概率敏感性分析，概率分布參數的標準差＝（成本或效用值的上限－下限）/（2×1.96）[7]。各參數分布見表5。

表5 Markov模型主要參數分布值及分布類型

1.6.2 情境分析

本研究假設多格列艾汀片的成本價格在其掛網中標價的基礎上分別下降20%、40%、60%，模型模擬30個周期后，評價兩種治療方案長期的成本-效用。

2 結果

2.1 隊列模擬

在模型運行30個周期后，對照組中無并發癥患者的轉移概率為35.3%，有并發癥患者的轉移概率為46.3%，死亡轉移概率為18.4%；干預組中無并發癥患者的轉移概率為58.9%，有并發癥患者的轉移概率為31.2%，死亡轉移概率為9.9%。結果顯示，多格列艾汀聯合二甲雙胍治療可以降低T2DM并發癥和死亡的轉移概率，相較于二甲雙胍單藥治療，可使有并發癥的轉移概率降低15.1%，死亡的轉移概率降低8.5%。

2.2 成本-效用分析

在循環30個周期后，對照組和干預組的累計成本分別為91 739.65、236 697.25元，累計效用值分別為11.40、12.01 QALYs；干預組的ICER為235 260.30元/QALY，低于WTP（257 094 元/QALY），即增加的成本可接受。這說明對于本研究目標人群而言，多格列艾汀聯合二甲雙胍治療方案具有成本-效用優勢。兩種治療方案的成本-效用分析結果見表6。

表6 兩種治療方案的成本-效用分析結果

2.3 不確定性分析

2.3.1 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結果見圖2。由圖2 可知，對ICER影響較大的3個因素分別為干預組無并發癥成本、糖尿病無并發癥效用值、糖尿病有并發癥效用值。除了這3 個參數外，其余各參數在其上下限范圍內變化時，ICER均未超過WTP（257 094元/QALY）。

圖2 單因素敏感性分析龍卷風圖

2.3.2 概率敏感性分析

概率敏感性分析結果見圖3和圖4。由圖3可知，當WTP 為257 094 元/QALY 時，多格列艾汀聯合二甲雙胍治療方案具有經濟性的概率為68.8%。由圖4 可知，隨著WTP 的提高，多格列艾汀聯合二甲雙胍治療方案具有經濟性的概率也逐漸增大。

圖3 概率敏感性分析的成本-效用散點圖

圖4 概率敏感性分析的成本-效用可接受曲線

2.3.3 情境分析結果

當多格列艾汀片的成本在其掛網中標價的基礎上分別下降20%、40%、60%時，其單價分別為12、9、6元/片，年均費用分別為8 760、6 570、4 380 元。經模型模擬30個周期后的成本-效用分析結果見表7。由表7 可知，隨著多格列艾汀片價格的下降，干預組的ICER 也明顯降低，當其價格降低60%時，ICER 為73 538.33 元/QALY，低于1 倍我國人均GDP（85 698 元），此時增加的成本完全值得，方案更具成本-效用優勢。

表7 多格列艾汀降價后的成本-效用分析結果

3 討論

本研究從我國衛生體系角度出發，建立Markov 模型對多格列艾汀聯合二甲雙胍治療T2DM 的長期成本和效用進行評價。經30個周期的循環，隊列模擬結果顯示，與單用二甲雙胍相比，多格列艾汀聯合二甲雙胍治療T2DM 時有并發癥的轉移概率降低15.1%，死亡的轉移概率降低8.5%。成本-效用分析結果顯示，相較于二甲雙胍治療，多格列艾汀聯合二甲雙胍治療的ICER 為235 260.30 元/QALY，低于WTP（257 094 元/QALY），表明多格列艾汀聯合二甲雙胍治療T2DM 增加的成本可接受，具有成本-效用優勢。敏感性分析結果顯示，干預組無并發癥成本對ICER 影響最大，多格列艾汀聯合二甲雙胍治療具有經濟性的概率為68.8%。情境分析結果表明，多格列艾汀價格下降后，多格列艾汀聯合二甲雙胍治療的ICER明顯降低，其經濟學優勢更明顯。

已有研究表明，多格列艾汀停藥1年后，糖尿病緩解率仍可達65.2%[16]，具有很大的臨床價值。一項糖尿病治療指標的意愿支付調查結果顯示，受訪者對HbA1c、空腹血糖、餐后2 h 血糖完全恢復正常的意愿支付均值中位數為1 000 元/月，即12 000 元/年，遠遠低于本研究結果的ICER[17]。所以如果從患者角度出發，目前多格列艾汀聯合二甲雙胍治療對于T2DM患者來說可能并不是一個經濟的選擇。

本研究也具有一定局限性：（1）未考慮Markov模型狀態轉移概率隨時間的變化情況，這可能會與實際情況下T2DM 患者各狀態患病率有差別；（2）由于缺乏我國T2DM患者的權威效用值，采用的效用值數據來源于國外人群的研究，這可能導致對我國人群的參考意義有所降低；（3）本研究的成本數據只考慮了直接醫療成本，未考慮間接成本和隱性成本，使其不能全面體現方案的經濟性。因此，還有待開展更多深入的研究進一步驗證多格列艾汀的經濟性。

綜上所述，對于單用二甲雙胍血糖控制不佳的T2DM患者，多格列艾汀聯合二甲雙胍治療方案具有長期成本-效用優勢，但具有經濟性的概率僅近70%。