聚甲基丙烯酸甲酯不同應用形式在慢性骨髓炎治療中的研究進展

張玉祥,楊偉鐸,李文波,石杰,高秋明*

(1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院創傷骨科,甘肅蘭州 730000;2.寧夏醫科大學第一臨床醫學院,寧夏 銀川 750004)

慢性骨髓炎是骨科最具挑戰的疾病之一,由于診斷和治療的復雜性,因此治療較為困難。目前,慢性骨髓炎的治療往往需要進行手術徹底清創、控制感染和全身抗生素治療。雖然全身抗生素治療是標準治療策略的重要組成部分,但是受細菌生物被膜的影響,局部藥物濃度滲透性和病灶區的血液供應能力較差,其治療效果會受到一定的影響[1]。長期、大量全身應用抗生素治療會導致嚴重的機體不良反應,尤其會促進細菌耐藥性的增長。通過抗生素緩釋載體進行局部抗生素治療可以顯著降低全身性抗生素治療引起不良反應的風險。由可降解和不可降解材料組成的抗生素緩釋載體可以在手術清創后填充死腔,不僅對全身血藥濃度影響較小,還能在感染局部提供高濃度的抗生素[2-4]。目前由可降解或不可降解材料組成的抗生素緩釋載體多種多樣,但在臨床工作中使用最廣泛的依然是載抗生素聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)。PMMA包括抗生素骨水泥鏈珠以及骨水泥團塊兩種,兩種治療方法各有其優缺點,但在一定程度上均可治療慢性骨髓炎?，F臨床上對應用載抗生素PMMA治療慢性骨髓炎的研究仍在繼續,本文通過大量查閱相關文獻,對近年來針對慢性骨髓炎手術治療中PMMA的理論研究及臨床應用作一綜述,為骨科醫生應用載抗生素PMMA治療慢性骨髓炎提供參考。

1 PMMA骨水泥的理論研究

PMMA也稱為骨水泥或丙烯酸骨水泥,是一種廣泛應用的局部抗生素緩釋載體。20世紀60年代,John Charnley首次將PMMA運用于全髖關節置換術中,以便能更牢固的固定股骨以及髖臼部件[5]。Buchholz等[6]提出了PMMA和抗生素聯合治療的概念,旨在骨感染治療時能達到較高的局部抗生素濃度。PMMA的優點在于：(1)全身血藥濃度無明顯增高,而局部抗生素濃度可顯著提高;(2)使PMMA中的抗生素持續且緩慢的釋放,一般可達3～42 d[7];(3)局部應用載抗生素PMMA不僅能在病灶局部維持有效的滅菌濃度,還能避免全身血藥濃度較高導致的機體肝腎功能損害;(4)由于其凝固后機械強度較高,可用于骨缺損的填充,保持骨質的穩定性。

1.1 PMMA的洗脫特性及力學特性

眾所周知,局部高濃度的抗生素意味著治療慢性骨髓炎時更高的感染控制率。如果能提高局部抗生素的濃度并提供良好的骨穩定性,這會在骨感染的控制和骨愈合方面起到一定程度的改善作用。為此,在不影響骨水泥力學穩定性的前提下盡可能提高局部抗生素的濃度成為了治療骨感染的重中之重?？股厥菑腜MMA的孔隙和裂縫中被動釋放出來的,在制作骨水泥鏈珠時,鏈珠的大小可以影響抗生素的釋放。Shinsako等[8]研究了骨水泥鏈珠大小對抗生素洗脫的影響,結果表明骨水泥鏈珠中抗生素的釋放受其表面積的影響。Atici等[9]分別制作了萬古霉素骨水泥鏈珠及髖關節墊片,然而無論骨水泥的類型或制備方法如何,表面積較大的骨水泥鏈珠總是提供了比骨水泥墊片更優秀的抗生素釋放率。隨著骨水泥中加入抗生素的總量不斷增加,雖然提供了更高濃度的抗生素,然而PMMA的穩定性也隨之不斷降低,失去了其在骨缺損區穩定的支撐能力。有研究表明[10-11],每40 g PMMA粉劑中加入0.5 g萬古霉素時PMMA的力學性能開始降低,而萬古霉素的量<2 g時無法做到有效殺滅病原菌,因此臨床中每40 g PMMA粉劑中加入2～4 g萬古霉素被認為可以在不影響其機械性能的情況下最大程度發揮抗菌能力。除此以外,骨水泥表面的粗糙度、孔隙度、濕潤性、抗生素的種類等均會不同程度的影響抗生素的釋放動力學[12-13]。

1.2 抗生素的選擇

在使用PMMA治療慢性骨髓炎時,PMMA往往可以同時搭載一種或多種抗生素,但不是所有抗生素都可以加入PMMA中應用。在選用抗生素時,不僅要考慮所選抗生素的抗菌譜及其不良反應,還需考慮其熱穩定性。一方面可以避免在PMMA凝固期間的瞬時高溫導致抗生素效能下降甚至變性,另一方面則為抗生素遇熱后的爆發性釋放,使藥物在前期大量釋放,到了后期因達不到最低抑菌濃度使感染控制效果銳減,甚至使致病菌產生耐藥性。目前臨床中符合以上要求的抗生素主要包括氨基糖苷類抗生素以及萬古霉素,這些抗生素具備廣譜抗菌療效及良好的熱穩定性的同時其過敏反應的發生率也相對較低[14]。萬古霉素是一種糖肽,對革蘭氏陽性菌,包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具有活性,并且由于革蘭氏陽性菌是慢性骨髓炎最常見的致病菌,因此大多數慢性骨髓炎病例都考慮使用萬古霉素治療[15]。研究表明,氨基糖苷類抗生素如妥布霉素和慶大霉素,對需氧革蘭氏陰性桿菌具有良好殺菌作用的同時,還可對革蘭氏陽性菌如葡萄球菌和腸球菌表現出協同抗菌作用,因此治療由革蘭氏陽性菌引起的骨髓炎時,妥布霉素的存在可以增強萬古霉素的殺菌效果,比單獨使用萬古霉素的治療效果更好[16]。然而,隨著載萬古霉素、妥布霉素以及慶大霉素PMMA臨床應用不斷增多的同時,也出現了許多與之相關的不良反應報道,如聽力損傷、過敏反應、急性腎損傷等[17-19]。

1.3 PMMA的替代材料

PMMA的主要缺點是不能降解,通常需要二期手術進行摘除。高分子生物材料因為其在人體內的性質和性能的退化,其降解能力一直被認為是一個不利的過程?，F在從一個新的角度看待它們,將這些缺點作為優點,利用這種降解能力作為控制藥物釋放的途徑,并能根據新組織重新長入的速度調節藥物的釋放速度,可以把它們的降解看作一個未開發的潛力。與PMMA相比,這種由可降解材料制備的抗生素緩釋載體也得到了人們的廣泛關注。因其植入后無需二次手術進行摘除,減輕了對人體的負擔,并且在人體內降解的同時可以緩慢釋放出被包裹的抗生素,維持局部抗生素濃度的穩定,達到持久的抑菌效果。硫酸鈣骨水泥(calcium sulfate cement,CSC)作為目前臨床中使用最多的可降解抗生素緩釋載體,其優秀的生物相容性和體內降解能力已被廣泛應用于臨床工作中。與PMMA相比,硫酸鈣不僅具有可降解的特性,還擁有不會因為凝固時的放熱反應而爆發性釋放抗生素的優點。研究表明,硫酸鈣在軟組織中3～6周就會逐漸溶解,在骨組織中6～12周也會完全溶解[20]。但由于硫酸鈣存在降解速度快于新骨形成、抗壓強度低以及骨誘導能力弱等缺點,因此臨床上大多選擇使用硫酸鈣復合材料。Pforringer等[21]使用載妥布霉素的硫酸鈣作為填充物置入兔子脛骨干骺端骨缺損處,硫酸鈣同樣在4周內快速降解,但在使用三棕櫚酸甘油酯作為添加劑后降解速度顯著減慢,在12周后通過CT掃描仍能檢測到植入物的存在。Tan等[22]將一種二氧化硅介孔材料(santa barbara amorphous-15,SBA-15)與硫酸鈣結合制備了CSC/SBA-15復合材料,使得該硫酸鈣復合材料的抗壓性能隨著SBA-15的增加而增強,降解速率隨著SBA-15的增加而減慢。以上結果均提示硫酸鈣復合材料具有很好的臨床應用前景。其他可降解材料比如磷酸鈣、羥基磷灰石、膠原海綿蛋白、生物活性玻璃等新型材料,雖然具有良好的生物相容性和骨傳導性,但因為強度差、脆性大、過敏反應等其他問題導致臨床應用尚不完善,仍需通過實驗不斷進行完善。PMMA由于其價格低廉,制備操作簡單,應用場景廣泛,在臨床工作中取得了令人滿意的效果,因此仍是大部分臨床醫師的首要選擇。

2 PMMA骨水泥的臨床應用

2.1 PMMA鏈珠

目前,在治療慢性骨髓炎時,將載抗生素PMMA制作成鏈珠狀來臨時填充清創造成的骨缺損的歷史已超過20年。與傳統的單純全身應用抗生素治療相比,應用載抗生素PMMA鏈珠時不僅顯著提升了病灶局部的抗生素濃度,而且使全身血藥濃度維持在一個較低的水平,提高了感染控制率的同時降低了肝、腎毒性等副作用。應用載抗生素PMMA鏈珠填塞局部感染性骨缺損不僅能填充死腔,并有效保證病灶周圍長時間保持高濃度抗生素環境,還能通過PMMA自身的力學特性保證骨質的相對完整性和穩定性,從而提高感染的控制效率。周武等[23]通過對50例慢性骨髓炎患者進行Ⅰ期清創聯合抗生素骨水泥鏈珠填塞治療,結果顯示在術后1周就能明顯降低患者C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)及紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)水平,達到快速且高效控制感染的作用。在感染復發和后期隨訪中,陳校明等[24]對17例慢性骨髓炎患者進行Ⅰ期病灶清創聯合抗生素骨水泥填塞曠置術,隨后進行為期至少1年的術后隨訪,未見復發病例,所有感染都得到了有效控制。以上臨床研究均能體現徹底清創結合抗生素骨水泥鏈珠對慢性骨髓炎的療效,且不難看出徹底清創對治療效果的積極推動作用。

通過多年臨床實踐,謝肇[25]總結了徹底清創的技術要點：(1)無血操作是徹底清創的基礎,在術中應盡可能使用止血帶、電凝、局部壓迫等方法控制出血;(2)切除病灶周圍壞死軟組織并擴大切除正常軟組織至少2mm,直至有新鮮血液流出,隨后繼續切除感染骨組織直至出現點狀出血;(3)切除感染組織后使用大量生理鹽水和雙氧水反復沖洗病灶區域,可極大減少病灶區的細菌負荷。徹底清創要求清除所有感染組織,但是這種侵入性切除會在骨和軟組織中留下明顯的死腔,死腔的存在為殘留的細菌生長繁殖提供了良好的條件,同時較大的死腔也對骨與關節的穩定造成了影響。填充死腔的目的是使用活的血管化組織代替死骨和軟組織,因此臨床醫生常常使用抗生素骨水泥對死腔進行填塞,并在后期二次手術時取出骨水泥后進行松質骨或血管化植骨[26]。然而,若抗生素骨水泥鏈珠在死腔內持續釋放抗生素4～6周后復查髓腔內仍存在感染灶時,則需要繼續清創和填塞骨水泥控制感染,待炎癥標志物恢復正常后患者才能接受二期手術,包括取出骨水泥、鋼板內固定以及松質骨植骨等操作。

目前,采用徹底清創聯合抗生素骨水泥鏈珠填塞的手術方法成功解決了控制骨感染及骨缺損修復兩大臨床難題,已成為了一種慢性骨髓炎的成熟治療手段。

2.2 PMMA團塊

載抗生素骨水泥團塊是治療慢性骨髓炎的主要方法之一,其特點是使用整體骨水泥(骨水泥塊)來填塞骨缺損,而不是用抗生素骨水泥鏈珠。1986年Masquelet發現在一期置入PMMA后可在PMMA表面形成一種纖維性并呈血管化生長的膜性結構,稱之為誘導膜。同時這種膜性結構可以分泌血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、骨形態發生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)-2等因子[27-30]促進血管生成及誘導成骨。然而,至少需要4周才能形成功能成熟的誘導膜[31]。

Masquelet技術是分兩階段進行治療的重建手術。第一階段為徹底的骨和軟組織清創,然后將PMMA團塊填入缺損部位,并通過外固定來穩定肢體。由于周圍異物型炎癥反應,骨水泥團塊誘導表面血管化假膜的形成,即誘導膜。第二階段通常在第一階段4～6周后進行,包括切開誘導膜取出骨水泥團塊,并在誘導膜內放置骨移植物誘導成骨。Masquelet技術的早期研究表明,它是治療繼發于骨感染、骨腫瘤切除以及創傷導致的長骨缺損的有效方法。Walker等[26]通過對9例上肢長骨感染性骨缺損患者使用Masquelet技術治療后發現所有患者均在術后6～12個月實現了骨愈合。田浩然等[32]對23例糖尿病足患者應用Masquelet技術治療后,其創面愈合率達到95.6%,平均創面愈合時間為(26.5±4.3)d,與傳統的清創治療方法相比較,顯著縮短了創面愈合時間。紀振鋼等[33]對41位創傷性長骨骨感染患者應用Masquelet技術進行治療,其中37例獲得Ⅰ期骨性愈合,愈合率達到90%,平均愈合時間9個月。以上結果表明應用骨水泥團塊時即使在感染性骨不連導致的四肢長骨節段性骨缺損也能得到可靠的重建。

與骨水泥鏈珠相比,骨水泥團塊對死腔的填充更令人滿意。因此常常在PMMA尚未凝固時填入骨缺損區,利用PMMA此時柔軟易塑形的特點可以基本做到完全填充死腔,在起到穩定支撐作用的同時避免了因死腔填充不全導致感染反復出現的可能。由于PMMA在凝固時瞬時溫度較高,填塞的骨水泥團塊會對周圍組織造成熱損傷,導致骨水泥周圍的骨壞死,并刺激機體的炎癥反應,釋放出大量的炎癥介質,因此在骨水泥釋熱過程中往往需要用冰鹽水沖洗,避免局部組織壞死。針對這一問題,Xia等[34]學者采用乳液聚合法制備出一種名為石蠟/聚相變微膠囊的材料,將其按一定比例加入PMMA中可有效降低PMMA在凝固時產生的瞬時高溫,有助于緩解PMMA在固化過程中因瞬時高溫產生的不利影響。將骨水泥團塊提前在體外制備好,待冷卻后填入骨缺損區也能避免骨水泥凝固時造成的熱損傷。殷渠東等[35]將骨水泥團塊在體外制作成一種空心多塊的結構,這種結構有很多優點：不僅取出容易,在取出時還不易損傷誘導膜和周圍新生骨組織;因其在體外制作冷卻后植入體內,避免了骨水泥凝固時的高溫導致周圍組織的熱壞死;再者是空心多塊結構,PMMA的表面積較大,抗生素釋放率高,還可以配合髓腔置管灌洗引流,進一步提升感染控制效果。

抗生素骨水泥團塊治療慢性骨髓炎骨缺損的優點是其生成的誘導膜具有良好的成骨活性。誘導膜作為一種優秀的自體纖維膜材料,在骨缺損修復過程中承擔著重要作用,不僅可以充當防止周圍軟組織侵入缺損區的屏障,還對于移植骨具備更好的成骨效應[36-37]。誘導膜的形成是一個復雜的過程,其成骨活性及組織學特性往往受到多種因素的影響,如骨水泥填充物的類型和形狀、抗生素的種類及誘導膜形成的時間等,具有難控性,最后造成誘導膜的厚度不同、膜內組織成分差異較大等問題。為了提高誘導膜的質量,加速骨缺損的愈合,各國學者做出了不同嘗試。有學者[38]分析了載不同抗生素PMMA臨時填充大鼠股骨缺損中形成誘導膜的組織學特性,結果顯示慶大霉素治療組的誘導膜厚度從第2周至第6周顯著增加了221 μm,慶大霉素+克林霉素治療組誘導膜厚度相比單純慶大霉素組有所減少,彈性纖維分數有所增加。Yun-Fei等[39]研究了硫酸鈣對誘導膜組織學特性的影響,結果表明在誘導膜的新生血管活性以及成骨活性方面,PMMA組在6周以后明顯低于硫酸鈣組。同時,以PMMA作為骨缺損填塞物時,其不同的形狀也會對誘導膜的功能造成一定的差異。有研究[40]強調了使用骨水泥團塊代替骨水泥鏈珠的重要性,與骨水泥團塊相比,骨水泥鏈珠不能形成能完整覆蓋骨缺損區的誘導膜或僅能形成薄厚不一的誘導膜,這對于減少骨吸收、促進成骨的效率會產生一定影響。

應用骨水泥團塊治療慢性骨髓炎具有操作簡便、愈合率高等優點,適用于各種類型、各部位骨缺損,尤其是感染性骨缺損,其優勢在于：(1)既能完全填充死腔,又能維持骨缺損區的穩定性;(2)局部高水平的抗生素濃度能有效控制骨感染。然而其缺陷也同樣存在：(1)骨水泥團塊的核心在于誘導膜,因此二次手術中往往需要小心保護誘導膜的完整性;(2)骨水泥塊表面積較小,其抗生素釋放率明顯低于骨水泥鏈珠;(3)抗生素骨水泥團塊整體填塞雖然完美填充了死腔,但其作為一個較大的整體與周圍骨組織緊密連接,只能使用咬骨鉗或骨刀等暴力方法將骨水泥塊變小后才能取出,這種操作很容易損傷誘導膜,從而影響骨修復效果。

3 小 結

近年來,隨著對抗生素緩釋載體及慢性骨髓炎研究的不斷加深,應用載抗生素PMMA治療慢性骨髓炎的方式越來越廣泛,通過骨水泥鏈珠以及骨水泥團塊治療慢性骨髓炎的技術也越來越成熟。針對慢性骨髓炎治療的金標準依舊是徹底清創、控制骨感染以及骨重建。然而從骨水泥抗生素釋放率高低的角度看,骨水泥鏈珠可以在局部釋放更高濃度的抗生素來控制感染。從消除死腔的角度看,骨水泥團塊不僅能做到最大程度上消除死腔,避免殘存的積液導致浮游細菌生長繁殖,從而引起感染的復發,還能在骨缺損區形成能完整覆蓋的誘導膜并提供穩定支撐的能力。雖然兩者均在一定程度上對慢性骨髓炎的治療做出了貢獻,但是哪種方法的治療效果更好,目前仍缺少兩者間直接對比的基礎研究加以驗證。隨著骨組織工程技術的進一步發展,未來一定會出現更多更適合的材料和技術,為骨感染的治療提供新的思路和方向。