人工肝治療的臨床實踐與研究進展

韓 濤， 張 倩

南開大學人民醫院，天津市人民醫院消化（肝?。┛?， 天津 300121

肝衰竭是臨床常見的因肝功能嚴重損傷引起的危重癥，尤其是急性（亞急性）肝衰竭和慢加急性肝衰竭，病情進展快，病死率高。人工肝支持系統的基本原理是通過體外機械、理化和生物裝置暫時替代肝臟的部分功能，有效清除肝衰竭患者體內有害毒素及炎癥介質，補充白蛋白、凝血因子等必需物質，改善紊亂的內環境，從而為肝細胞再生、肝功能恢復或肝移植創造條件［1-2］。人工肝的類型可分為非生物型、生物型及混合型。其中非生物型人工肝（non-bioartificial liver， NBAL）近年來無論是設備、治療模式，還是臨床研究等諸多方面均有較多進展，是目前臨床應用最為廣泛的人工肝類型。此外，近年來有關生物型人工肝（bioartificial liver， BAL）涉及的種子細胞、生物反應器等關鍵技術已取得長足進步，初步呈現出令人期待的前景。

1 NBAL的研究進展

隨著人工肝技術的不斷進步、循證醫學證據的不斷增加，NBAL 在肝衰竭救治中的重要作用越來越受到認可。我國制定的《人工肝血液凈化技術臨床應用專家共識（2022 年版）》［2］，對于規范、普及該技術，進一步提升肝衰竭的救治水平具有十分重要的意義。國外學者也逐漸認可人工肝技術的作用，發布了相關專家共識［3］。我國《肝衰竭診治指南（2018 年版）》［1］對于NBAL 尤其是治療早中期肝衰竭的作用給予了充分肯定。近年來國外相關肝衰竭臨床指南［4-8］盡管對于人工肝能否改善患者的生存率尚存在爭議，推薦意見不盡相同，但多數認為對于患者的生化及炎癥指標、肝性腦病嚴重程度等具有一定的改善作用。2019 年亞太肝病學會更新的慢加急性肝衰竭共識［4］推薦應用血漿置換為主的NBAL。2023年歐洲肝病學會慢加急性肝衰竭臨床指南［5］提出，除臨床試驗外，不推薦常規使用NBAL或BAL，但也指出白蛋白透析可以改善肝性腦病的嚴重程度，治療性血漿置換在急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭中具有潛在益處。上述推薦意見之間的差異，一方面反映出肝衰竭的復雜性以及此類危重癥患者要進行高質量臨床試驗的難度與挑戰性；另一方面也反映出東西方有關肝衰竭的診斷標準及人工肝技術的應用情況存在一定的差異。我國開展含血漿置換和無血漿等多種人工肝技術，而分子吸附再循環系統、Prometheus 系統等則在部分歐洲國家應用較多［1-3，9］。以慢加急性肝衰竭為例，東西方慢加急性肝衰竭的診斷標準有一定差異，不同病因或誘因、不同肝病基礎患者的臨床特征和預后亦不盡相同［1，4-6］。肝衰竭患者的異質性，不同人工肝類型、不同治療模式、不同設備的技術參數以及治療時機等均會影響人工肝療效與患者生存率的評價。因此，在設計和開展臨床試驗時，應盡可能保持最大程度的同質性，人工肝設備與技術、臨床診治等多個層面也需要規范。

除治療肝衰竭外，人工肝血液凈化技術在非肝衰竭疾病的應用也日益廣泛，適應證不斷擴大。應用于移植肝無功能期、膽汁淤積所致的難治性瘙癢、多種病毒感染所致的“細胞因子風暴”、合并嚴重肝損傷的膿毒癥和多器官功能障礙、急性中毒以及難治性重癥免疫性疾病、甲狀腺風暴等，也取得了良好的治療效果［2，10］?！度斯じ窝簝艋夹g臨床應用專家共識（2022年版）》［2］中適應證的拓展，不僅展示了人工肝血液凈化技術臨床應用的廣泛性，同時也體現了人工肝技術與其他學科及診療技術的融合。

NBAL 治療的效果與干預時機及模式的選擇也有一定的關系。肝衰竭多進展快，預后不佳，因此近年來尤其強調早期預警、早期診斷、早期治療，《肝衰竭診治指南（2018 年版）》［1］和《人工肝血液凈化技術臨床應用專家共識（2022 年版）》［2］均強調人工肝干預的時機，對于肝衰竭患者前期、早期和中期的療效較好，對于晚期患者實施人工肝治療并發癥多，需要權衡利弊。目前臨床上常用的NBAL 治療模式主要包括血漿置換/選擇性血漿置換、血漿透析濾過、血液灌流/血漿灌流、雙重血漿分子吸附系統、分子吸附再循環系統、Prometheus 系統等。上述人工肝模式各具特點，其治療原理及適應證各有不同，均存在一定的優缺點或局限性［1-3，9］。將不同的治療模式進行有效組合已成為國內外研究的熱點和發展趨勢。目前臨床上應用的NBAL組合模式主要有嵌合治療（如血漿透析濾過、分子吸附再循環系統等）、序貫治療（不同模式先后進行）和聯合治療（不同模式同時進行，如雙重血漿分子吸附系統+血漿置換等），未來如何將NBAL與BAL進行有效組合也是值得探索的問題。臨床上具體實施時，需要基于疾病的病理生理機制，同時綜合考慮患者臨床特征、人工肝治療模式的特點、實際設備與人員條件、可獲得的血漿量、患者經濟情況等諸多因素，合理選擇人工肝干預時機、治療模式、頻次與間隔，并注意動態評估，不斷優化治療方案，從而使患者受益最大化。此外，近年來NBAL 一些關鍵技術要素，如膜、樹脂、人工管路等材料、新型抗凝藥物或抗凝方法、智能化設備等亦取得明顯進展，人員專業化培訓不斷加強，一些新型NBAL 技術在初步的臨床試驗中顯示出較好的安全性和有效性。DIALIVE 肝透析裝置能夠吸附內毒素及炎癥因子，祛除功能失調的白蛋白，并可以補充等量白蛋白。酒精性肝病相關慢加急性肝衰竭初步的臨床試驗發現，該裝置具有較好的安全性，并可改善慢加急性肝衰竭患者的預后評分和病理生理學相關的生物標志物，但與標準治療組相比，生存率并無明顯改善，未來還需要進行更大樣本的研究來證實其安全性和有效性［11-12］。

2 BAL的研究進展

BAL 主要由肝種子細胞、生物反應器以及輔助循環裝置組成，其基本原理是將患者血漿通過體外循環與生物反應器中的肝細胞進行物質交換，性能上更接近人體肝細胞，具有解毒、合成、代謝和生物轉化等功能，可短時間替代肝臟工作［1，13］。近年來有關種子細胞來源、培養擴增及生物反應器等關鍵技術已取得不少進展。BAL 的核心要素是獲得安全、功能良好和數量足夠的肝細胞，目前肝種子細胞主要來源于豬肝細胞、腫瘤來源細胞、人原代肝細胞、肝前體細胞、永生化肝細胞、干細胞、重編程的肝樣細胞等［14-22］。常用的生物反應器多以中空纖維反應器、微載體或纖維支架反應器為主，通過載體懸浮或者支架貼壁等方式構建3D 培養環境，有助于種子細胞的培養與擴增。國內外一些研究中心陸續研發了BAL，部分已經進入臨床試驗階段。鄢和新教授團隊［16］將人原代肝細胞去分化轉變為可體外增殖的肝前體樣細胞（hepatocyte-derived liver progenitor-like cells， HepLPC），在此基礎上建立了永生化肝前體樣細胞（iHepLPC），構建的Aliver-BAL 可顯著提高急性肝衰竭豬的存活率?；堇〗淌趫F隊［17-18］將成纖維細胞轉分化為人源性肝樣細胞（human-induced hepatocytes，hiHep），構建了以hiHep 為種子細胞的hiHep-BAL 系統，不僅可以顯著提高急性肝衰竭豬的存活率，而且初步應用于治療行擴大肝切除術的患者，小樣本結果顯示出良好的安全性與療效。盡管BAL 的一些關鍵技術日漸成熟，但如何維持肝種子細胞功能的長期穩定，如何進一步提高BAL 的療效與安全性，如何與NBAL 進行組合，BAL 是否能夠完全替代正常肝功能等一系列問題尚待解決。

3 小結

目前NBAL 在肝衰竭救治中的作用越來越受到認可，適應證不斷擴大。臨床上需要綜合多種因素，合理選擇人工肝治療的時機及模式，規范化、個體化、精準化治療及不同模式的優化組合是人工肝臨床應用的趨勢。目前BAL 的一些關鍵技術日趨完善，部分已經進入臨床試驗，值得進一步關注。盡管近年來人工肝治療領域取得明顯進展，但仍面臨許多挑戰。如何通過技術創新與優化組合，進一步提高人工肝的療效與安全性；如何通過設計和開展高質量的臨床試驗，獲得更高級別循證醫學證據等一系列問題亟需解決。同時也期待未來通過跨學科跨部門的聯合攻關，產學研用多環節、全鏈條的有效協作，進一步加快新型人工肝的研發與轉化，從而進一步提高肝衰竭的救治水平。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：韓濤負責構思與撰寫文章并最終定稿；張倩協助撰寫部分文稿。